Лечение анемии при вич-инфекции. Какой при вич гемоглобин С) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Показатели метаболизма железаопределены у86 ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией. У 51,2 и 61,6% пациентов, соответственно, было выявлено снижение уровня сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина. В соответствии с модифицированным алгоритмом G.Weiss у 30,2% пациентов со сниженным коэффициентом насыщения трансферрина диагностирована железодефицитная анемия, у 58,5% пациентов - анемия хронического заболевания (АХЗ), у 11,3% больных - сочетанный вариант анемии. Доля АХЗ была наиболее значимой у пациентов с высокой вирусной нагрузкой и клинико-лабораторными признаками иммуносупрессии. Антиретровирусная терапия сопряжена с улучшением показателей гемоглобина у всех больных с анемией хронического заболевания.

Anemia of chronic disease and HIV-infection

Indicators of iron metabolism are defined in 86 HIV-infected patients with anemia. At 51.2 and 61.6% of patients, respectively, showed a reduction in serum iron and transferrin saturation ratio. In accordance with the modified algorithm G. Weiss in 30.2% of patients with a reduced rate of transferrin saturation diagnosed with iron deficiency anemia, with 58.5% of patients - anemia of chronic disease (ACD), in 11.3% of patients - combines option anemia. The share of ACD was most significant in patients with high viral load and clinical and laboratory evidence of immunosuppression. Antiretroviral therapy involves improvements in hemoglobin in all patients with anemia of chronic disease.

Анемия, являясь частым спутником ВИЧ-инфекции, ассоциирована с повышением заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных пациентов, а также с ухудшением показателей качества жизни . Ранее нами было установлено, что медиана времени ее развития с момента диагностики ВИЧ-инфекции составляет4 г. 156 дней . Как известно, самой частой причиной анемии в популяции является дефицит железа. Соответственно, самым «популярным» методом лечения анемии является назначение препаратов железа, которое, зачастую, практикуется даже без лабораторной оценки статуса железа. В то же время у больных с анемией на фоне многих хронических заболеваний (в частности, патологии почек, онкологических заболеваний) ведущую роль играет т.н. анемия хронического заболевания (АХЗ) . Для АХЗ, так же как и для железодефицитной анемии (ЖДА), типичны изменения метаболизма железа. Однако связаны они не с дефицитом, а с перераспределением его в организме, характеризующимся в данном случае нормальным или даже избыточным накоплением железа в тканях на фоне низкого содержания в крови . Назначение в такой ситуации препаратов железа бесполезно, а с учетом их возможных побочных эффектов (дистрофия слизистой ЖКТ, высокий риск развития тяжелых, генерализованных бактериальных инфекций, гемосидероз и пр.) даже опасно для жизни больного.

Цель нашего исследования - оценить долю и значимость АХЗ в структуре анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией для совершенствования диагностической и лечебной тактики.

Пациенты и методы. Обследованы 86 ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией. Факт наличия анемии устанавливался согласно критериями ВОЗ - при концентрации гемоглобина ниже 120 г/л для женщин и ниже 130 г/л для мужчин . Мужчины составили 52,3% обследованных, женщины - 47,7%. Практически у равного числа пациентов зарегистрирована на момент обследования бессимптомная стадия и стадии вторичных заболеваний 4а и 4б (классификация В.И. Покровского,2001 г.). Самыми распространенными клиническими маркерами иммунодефицита были рецидивирующие кандидозные поражения кожи и слизистых (наблюдались у 30,2% пациентов) и различные формы туберкулеза (18,6%).

Использовались биохимические методы определения концентрации сывороточного железа (СЖ) (тест-система Iron (Fe) rx-series, «RANDOX» ), общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) (тест-система Total iron-binding capacity, RANDOX ), а также методы ИФА для количественного определения уровня ферритина (тест-система Ферритин-ИФА-БЕСТ, ЗАО «Вектор-Бест») и растворимых рецепторов трансферрина (РРТ) (реактив Human sTfR ELISA, BioVendor ). Коэффициент насыщения трансферрина (КНТ) высчитывался как отношение СЖ к ОЖСС.

Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программ СТАТИСТИКА 7.0, SPSS Statistics 17.0 и Microsoft Exell 2007.

Результаты исследования и их обсуждение

У 51,2 и 61,6% пациентов, соответственно, было выявлено снижение СЖ и КНТ ниже нормы, свидетельствующее о высокой распространенности дефицита функционального (сывороточного) железа в популяции ВИЧ-инфицированных. Для дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ был применен модифицированный нами алгоритм Guenter Weiss , 2005 .

Изменения диагностического алгоритма заключались в следующем:

2) Авторы методики определяли отношение концентрации РРТ к десятичному логарифму уровня ферритина только у пациентов с уровнем ферритина 30-100 нг/мл, тогда как пациенты с уровнем ферритина более 100 нг/мл автоматически были отнесены ими в группу страдающих АХЗ. У наших же пациентов с показателями ферритина выше 100 нг/мл наблюдались несомненные клинико-анамнестические и лабораторные признаки ЖДА (проявления геморрагического синдрома, крайне низкие показатели сывороточного железа и пр.). В связи с этим во избежание диагностической ошибки мы расширили показания для определения РРТ, включив в исследуемую группу всех пациентов с уровнем ферритина более 30 нг/мл.

3) При использовании оригинального алгоритма на последнем этапе из диагностического поиска «выпадают» пациенты с показателями отношения концентрации РРТ к десятичному логарифму уровня ферритина от 1 до 2. В связи с этим, мы сочли возможным использовать пограничные показатели «менее 1,5» и, соответственно, «более 1,5» вместо традиционно используемых - «менее 1» и «более 2».

Итоговый диагностический алгоритм анемий выглядел следующим образом (рисунок 1):

Рисунок 1. Алгоритм дифференциальной диагностики АХЗ, ЖДА и сочетанного варианта течения анемии

Из рисунка видно, что КНТ менее 0,2 был выявлен нами у 53 пациентов (62% пациентов исследуемой группы). У всех этих пациентов было проведено определение уровня ферритина. Показатель его концентрации менее 30 нг/мл выявлен у 16 пациентов; им был выставлен диагноз железодефицитной анемии, подтвержденный также другими клинико-лабораторными данными. У всех этих пациентов за исключением двоих, получающих зидовудин или ставудин, наблюдались выраженные микроцитоз и гипохромия, т.е., признаки, характерные для ЖДА (одним из побочных эффектов зидовудина и ставудина является, как известно, макроцитоз эритроцитов). Кроме того, семеро больных этой группы имели анамнестические и клинические признаки геморрагического синдрома (в т.ч., у двух - кровотечения из трофических язв, у двух женщин - дисфункциональные маточные кровотечения, у одного пациента - рецидивирующие кровотечения из геморроидальных вен, у одного - частые и обильные носовые кровотечения и у одного - кишечное кровотечение).

У пациентов с уровнем ферритина более 30 нг/мл было определено отношение РРТ к десятичному логарифму ферритина, при этом отношение менее 1,5 установлено у 31 пациента, отношение более 1,5 - у шестерых.

В результате пациенты с уровнем КНТ менее 0,2 «разделились» на подгруппы по виду анемии следующим образом: больные с ЖДА - 16 человек (30,2%), с АХЗ - 31 человек (58,5%); в отношении 6 пациентов (11,3%) было сделано заключение о наличии у них сочетанного варианта болезни (ЖДА+АХЗ). Таким образом, в нашей выборке анемия хронического заболевания является преобладающей у ВИЧ-инфицированных пациентов с показателями КНТ менее 0,2.

Мы попытались установить возможную связь разных видов анемии в группах пациентов с гендерными, клиническими и лабораторными различиями. Корреляция изучаемых показателей с полом заболевших не выявлена. Чаще всего АХЗ диагностировалась в группе больных с легкой степенью анемии (показатели Нb≥90 г/л) - у 65,7% пациентов, тогда как нарастание ее тяжести (снижение уровня Нb ниже 90 г/л) ассоциировалось с уменьшением доли больных с АХЗ до 44,4% и, соответственно, с увеличением доли пациентов с ЖДА.

Свою самостоятельную роль в генезе анемии хронического заболевания при ВИЧ-инфекции могут играть как сам вирус и оппортунистические патогены, напрямую воздействующие на процессы созревания и разрушения эритроцитов, так и образующиеся в процессе болезни провоспалительные цитокины .

Мы проанализировали частоту АХЗ и ЖДА в подгруппах пациентов с различными уровнями вирусной нагрузки и иммуносупрессии (таблица 1).

Таблица 1.

Анемия и показатели активности инфекционного процесса у обследованных пациентов с ВИЧ-инфекцией

Обращает на себя внимание рост удельного веса АХЗ с увеличением вирусной нагрузки и с усугублением иммуносупрессии. В подгруппе пациентов без лабораторных признаков иммуносупрессии (СD4≥500) самым частым вариантом анемии является ЖДА (табл. 1). В подгруппе с умеренной и выраженной иммуносупрессией (СD4<500) чаще регистрировалась АХЗ.

Таблица 2.

Вид анемии у больных с различными оппортунистическими инфекциями

Из таблицы 2 видно, что у пациентов с развернутой клиникой оппортунистических инфекций АХЗ встречалась значительно чаще, чем ЖДА.

C учетом той роли, которую играет вирус иммунодефицита человека в патогенезе АХЗ, мы проанализировали влияние антиретровирусной терапии (АРВТ) на динамику показателей гемоглобина пациентов с «изолированной» анемией хронического заболевания, а также при ее сочетании с ЖДА (37 человек).

По клинико-лабораторным показаниям 15 пациентам из 37 (40,5%) была назначена АРВТ. Динамика уровня гемоглобина этих пациентов представлена на рисунке 2.

Рисунок 2.

Из рисунка видно, что назначение АРВТ больным с анемией хронического заболевания ассоциируется с динамичным ростом уровня гемоглобина. Статистически значимое повышение уровня гемоглобина в группе зарегистрировано через 6 месяцев после начала терапии. На фоне АРВТ анемия разрешилась у семи пациентов (46,7%). У оставшихся 8 пациентов анемия на фоне приема АРВТ не купировалась, тем не менее, у всех отмечена положительная динамика уровня гемоглобина. Интересно, что все пациенты с нормализацией гемоглобина на фоне АРВТ получали зидовудин или ставудин - препараты, считающиеся потенциально токсичными для костного мозга.

Заключение

Проведенное исследование позволило продемонстрировать доминирующую значимость АХЗ в структуре анемий у ВИЧ-инфицированных больных с низким уровнем КНТ. Развитие анемии хронического заболевания обусловлено как прямым цитопатогенным эффектом самого ВИЧ на процессы эритропоэза, так и опосредованным воздействием цитокинов, образующихся в ходе развития болезни, в т.ч. на фоне различных оппортунистических инфекций. В связи с этим эмпирическое назначение препаратов железа возможно только у пациентов с уровнем КНТ менее 0,2 и ферритина менее 30 нг/мл. Во всех остальных случаях для решения вопроса о проведении такого рода терапии необходимо определение соотношения РРТ/log ферритина. С учетом высокой частоты развития на фоне ВИЧ-инфекции анемии хронического заболевания, в особенности у больных с уровнем CD 4 -лимфоцитов менее 200 в 1 мкл и/или с симптомокомплексом оппортунистических заболеваний, настоятельно не рекомендуется эмпирическое назначение препаратов железа больным с лабораторными и/или клиническими признаками глубокой иммуносупрессии.

АРВТ, несмотря на свою потенциальную гемотоксичность, способствует улучшению показателей гемоглобина у всех больных с анемией хронического заболевания, в связи с чем может рассматриваться как основной метод лечения анемии хронического заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Г.Р. Хасанова

Казанский государственный медицинский университет

Республиканский центр по борьбе и профилактике со СПИД и инфекционными заболеваниями МЗ РТ, г.Казань

Хасанова Гульшат Рашатовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций

Литература:
1. Semba R.D., Martin B.K., Kempen J.H. et al. The impact of anemia on energy and physical functioning in individuals with AIDS. Arch Intern Med 2005; 165: 2229-2236.
2. Степанова Е.Ю., Хасанова Г.Р., Анохин В.А., Биккинина О.И., Головин Е.В. Вероятность развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией. - Инфекционные болезни 2010; 8 (3): 9-12.
3. Locatelli F., Andrulli S., Memoli B. et al. Nutritional-inflammation status and resistance to erythropoietin therapy in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2006; 2: 991-998.
4. Rizzo J.D., Lichtin A.E., Woolf S.H. et al. Use of epoetin in payients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American society of clinical oncology and the American society of hematology. J Clin Oncol 2002; 20: 4083-4107.
5. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. New Engl J Med 2005; 352: 1011-1023.
6. Zon L.I., Arkin C., Groopman J.E. Hematologic manifestations of the human immunodeficiency virus (HIV). Semin Hematol 1988; 25: 208-219.
7. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J. Clin. Inv 2004; 113 (9): 1271-1276.

Рисунок 308.30. Диагностический алгоритм при поносе на фоне ВИЧ инфекции. Диагноз ВИЧ энтеропатии ставят после исключе ния других, как правило, устранимых причин поноса.

Таблица 308.24. Причины угнетения кроветворения при ВИЧ ин фекции

ВИЧ инфекция Туберкулез Грибковые инфекции

Инфекция, вызванная парвовирусом B19 Лимфомы Лекарственные средства

Ганцикловир

Зидовудин Интерферон α Пириметамин

Триметоприм/сульфаметоксазол

Триметрексат

Фоскарнет

Фторцитозин

выявляют поражение поджелудочной железы, обусловлен ное цитомегаловирусом и Mycobacterium avium intracellu lare. Однако клинические признаки панкреатита, вызванно го оппортунистическими инфекциями, наблюдаются лишь у 5% ВИЧ инфицированных.

Гематологические нарушения наблюдаются на всех стадиях ВИЧ инфекции и могут быть обусловлены прямым дейст вием ВИЧ, оппортунистическими инфекциями, злокачест венными новообразованиями и побочным действием ле карственных средств (табл. 308.24). Угнетение кроветворе ния часто бывает обусловлено микобактериальным или грибковым сепсисом и лимфомами. Установить причину ге матологических нарушений во многих случаях удается лишь с помощью микроскопии мазков и посева костного мозга. У многих ВИЧ инфицированных в костном мозге обнаружи ваются лимфоцитарные агрегаты, значение которых пока не установлено.

Самое частое гематологическое нарушение у ВИЧ инфи цированных - анемия. Она наблюдается у 18% больных в

ВИЧ инфекция и СПИД

бессимптомной фазе, у 50% больных в период первых про явлений развернутой стадии ВИЧ инфекции и у 75% боль ных СПИДом. Обычно анемия легкая, лишь иногда разви вается тяжелая анемия, требующая частого переливания эритроцитарной массы. Обратимая анемия возникает в ре зультате побочного действия лекарственных средств, гриб кового или микобактериального сепсиса, нарушений пита ния и инфекции, вызванной парвовирусом B19.

На поздних стадиях ВИЧ инфекции самой частой причи ной анемии служит лечение нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы зидовудином. Токсическое дейст вие этого препарата на костный мозг в первую очередь про является угнетением эритропоэза. Характерен увеличенный средний эритроцитарный объем. Другой препарат, часто вызывающий анемию, - дапсон. У больных с недостаточ ностью Г 6 ФД дапсон вызывает тяжелый гемолиз. Кроме того, лечение этим препаратом вызывает метгемоглобине мию, которая, как и анемия, приводит к снижению кисло родной емкости крови.

Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке ВИЧ инфицированных обычно нормальная, однако на стадии СПИДа у некоторых больных возникает дефицит витами на B12 , обусловленный, по видимому, длительной ахлоргид рией и нарушением всасывания. Назначение цианокобала мина не устраняет такую анемию. Аутоиммунная гемолити ческая анемия при ВИЧ инфекции встречается редко, но у 20% ВИЧ инфицированных прямая проба Кумбса положи тельна. Возможно, наличие аутоантител к эритроцитам обу словлено поликлональной активацией B лимфоцитов.

Анемию могут вызывать не только возбудители распро страненных оппортунистических инфекций, но и парвови рус B19. Поскольку парвовирусная инфекция хорошо под дается лечению нормальным иммуноглобулином для в/в введения, ее ранняя диагностика позволяет быстро устра нить анемию.

Концентрация эритропоэтина у ВИЧ инфицированных обычно снижена непропорционально тяжести анемии. Ис ключение составляет лишь анемия, вызванная зидовуди ном. При ней концентрация эритропоэтина может быть повы шена; если же она снижена, назначают эпоэтин α , 100 мкг/кг 3 раза в неделю. В некоторых случаях это позволяет повы сить концентрацию гемоглобина. Эпоэтин α неэффективен при высокой концентрации эритропоэтина и при анемии, не связанной с лечением зидовудином.

Примерно у половины ВИЧ инфицированных развива ется нейтропения. В большинстве случаев она незначитель ная, и лишь иногда наблюдается тяжелая нейтропения, по вышающая риск бактериальных инфекций. К тяжелой ней тропении чаще приводит применение препаратов, угнетаю щих кроветворение, особенно зидовудина, ганцикловира, пириметамина и триметоприма/сульфаметоксазола. По ме ре прогрессирования ВИЧ инфекции тяжесть нейтропении возрастает. При нейтропении, вызванной пириметамином, иногда бывает эффективен фолинат кальция. Изучается воз можность применения колониестимулирующих факторов; так, Г КСФ и ГМ КСФ повышают число нейтрофилов у ВИЧ инфицированных независимо от причины нейтропе нии. Теоретически Г КСФ при ВИЧ инфекции лучше, по скольку ГМ КСФ стимулирует репродукцию ВИЧ in vitro. Однако для окончательных выводов нужны дальнейшие ис следования.

Примерно 40% ВИЧ инфицированных страдают тромбо цитопенией, которая в отличие от анемии и нейтропении развивается на ранних стадиях ВИЧ инфекции и часто слу

жит первым ее проявлением. Тромбоцитопения, непосред ственно обусловленная ВИЧ инфекцией, напоминает идио патическую тромбоцитопеническую пурпуру (гл. 117), но поддается лечению не только обычными, но и антиретрови русными средствами. Тромбоцитопению могут вызывать и лекарственные средства, однако обычно она не требует сни жения дозы препарата. Другой причиной тромбоцитопении у ВИЧ инфицированных может быть поражение костного мозга, обусловленное лимфомами или микобактериальны ми и грибковыми инфекциями.

Увеличение лимфоузлов

У многих ВИЧ инфицированных отмечается увеличение лимфоузлов, которое может носить характер персистирую щей генерализованной лимфаденопатии (см. выше) или быть проявлением оппортунистических инфекций и ново образований. При увеличении лимфоузлов на ранних ста диях ВИЧ инфекции биопсия не требуется, за исключением тех случаев, когда при быстром увеличении лимфоузлов меня ются их консистенция и подвижность. Причиной увеличения лимфоузлов может быть саркома Капоши, протекающая по лимфатическому типу, которая на ранних стадиях ВИЧ ин фекции обычно не требует лечения. Увеличение лимфоузлов при СПИДе (при числе лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 ) мо жет быть первым признаком оппортунистической инфекции или новообразования. В этом случае показана биопсия лим фоузлов. Среди оппортунистических инфекций к увеличению лимфоузлов чаще всего приводят бактериальный ангиоматоз, микобактериальные и грибковые инфекции, среди новообра зований - саркома Капоши и лимфомы.

Причинами миопатии, наблюдаемой у некоторых ВИЧ ин фицированных, могут быть прямое действие вируса, побоч ный эффект зидовудина и ВИЧ кахексия. В одних случаях миопатия протекает бессимптомно, в других - сопровожда ется подострым развитием слабости проксимальных мышц и миалгии. При бессимптомном течении единственное про явление миопатии - повышение активности КФК в сыво ротке, особенно после физической нагрузки; клиническое значение этого наблюдения неясно. При более тяжелых формах миопатии обнаруживаются признаки воспалитель ного и невоспалительного поражения мышц: воспалитель ная инфильтрация и некроз мышечных волокон, наличие в них нитевидных включений, как при немалиновой миопа тии, цитоплазматические включения, нарушение структуры митохондрий. Миопатия, обусловленная длительным при менением зидовудина, проявляется резко выраженной мы шечной слабостью, которая проходит после отмены препа рата. Основное гистологическое проявление этой формы миопатии - рваные мышечные волокна. Полагают, что миопатия обусловлена ингибирующим действием зидову дина на митохондриальную ДНК полимеразу γ .

Болезни почек при ВИЧ инфекции (гл. 275 и 276) могут быть обусловлены как прямым действием ВИЧ (в 10% слу чаев), так и побочными эффектами лекарственных средств. Поражение почек, обусловленное ВИЧ, принято называть ВИЧ нефропатией. Хотя инфекции, вызванные микобакте риями и Pneumocystis carinii, могут стать причиной нефро кальциноза, в целом оппортунистические инфекции редко приводят к тяжелому поражению почек.

Из лекарственных средств поражение почек у ВИЧ ин

фицированных чаще всего вызывают пентамидин, амфоте рицин B и фоскарнет. Триметоприм/сульфаметоксазол кон курентно угнетает канальцевую секрецию креатинина, по вышая его концентрацию в сыворотке. Выпадение кристал лов сульфадиазина может приводить к обратимой почечной недостаточности, а ингибитор протеаз индинавир вызывает мочекаменную болезнь.

Поскольку ВИЧ нефропатия чаще наблюдается у инъек ционных наркоманов и по клинической картине сходна с героиновой нефропатией, раньше ВИЧ нефропатию счита ли вариантом героиновой нефропатии у ВИЧ инфициро ванных. Сейчас ВИЧ нефропатию расценивают как ослож нение именно ВИЧ инфекции. ВИЧ нефропатия может развиваться на ранних стадиях ВИЧ инфекции и встречает ся у детей. Тяжесть поражения почек и риск развития терми нальной стадии ХПН значительно выше у негров - возмож но, эти расовые отличия для ВИЧ нефропатии более выра жены, чем для какого либо другого осложнения ВИЧ ин фекции. Поскольку в большинстве исследований больных с ВИЧ нефропатией инъекционные наркоманы составляли более 50%, ранее полагали, что различия в частоте этого ос ложнения объясняются большей распространенностью инъ екционной наркомании среди негров. Однако впоследствии было показано, что среди негров гомосексуалистов, не прак тикующих в/в введение наркотиков, распространенность тя желой ВИЧ нефропатии также повышена, что свидетельст вует о действительной расовой предрасположенности.

В 80% случаев ВИЧ нефропатия характеризуется фокаль но сегментарным гломерулосклерозом. В остальных случа ях выявляются незначительный гломерулосклероз и мезан гиопролиферативный гломерулонефрит, который, возмож но, предшествует фокально сегментарному гломерулоскле розу. Типичное проявление - протеинурия без отеков и ар териальной гипертонии. При УЗИ обнаруживают увеличе ние почек и повышение их эхогенности. Окончательный диагноз ставят на основании биопсии почек. Заболевание быстро прогрессирует и обычно в течение года приводит к терминальной стадии ХПН.

Лечения ВИЧ нефропатии нет. По некоторым данным, зидовудин вызывает временное улучшение, однако в целом эффективность антиретровирусных средств низка. На ран них стадиях ВИЧ нефропатии, когда она проявляется ме зангиопролиферативным гломерулонефритом без выражен ного гломерулосклероза, может быть эффективен короткий курс лечения глюкокортикоидами. Длительное их примене ние не рекомендуется, поскольку у ВИЧ инфицированных они вызывают тяжелые осложнения.

Для ВИЧ инфекции характерны разнообразные кожные проявления (гл. 57): от кореподобной сыпи, появляющейся в острую лихорадочную фазу, до тяжелого поражения кожи при саркоме Капоши на поздних стадиях. Многие из кож ных болезней, сопутствующих ВИЧ инфекции, уже обсуж дались в этой главе и в гл. 55, 56 и 58. Ниже описаны себо рейный дерматит, эозинофильный фолликулит и некоторые другие кожные болезни, которые часто встречаются у ВИЧ инфицированных.

Себорейный дерматит, распространенность которого сре ди населения в целом составляет лишь 3%, встречается у 50% ВИЧ инфицированных. Это одно из самых частых не инфекционных осложнений ВИЧ инфекции, риск и тяжесть которого возрастают по мере снижения числа лимфоцитов CD4. У ВИЧ инфицированных себорейный дерматит мо жет осложняться инфекцией, вызванной дрожжевыми гри бами рода Pityrosporum. При упорном течении заболевания

назначают противогрибковые средства для местного приме нения.

Хотя ВИЧ инфекция не повышает риск псориаза и их тиозов, течение этих заболеваний у ВИЧ инфицированных может быть особенно тяжелым. После заражения ВИЧ псо риаз становится более устойчивым к лечению, может при обрести форму каплевидного псориаза.

Как уже упоминалось, ряд оппортунистических инфек ций сопровождается поражениями кожи. Так, вирус просто го герпеса может вызывать обширные поражения кожи лица, половых органов и перианальной области (рис. 308.27) или приводить к герпетическому панарицию, а реактивация ви руса varicella zoster - к развитию опоясывающего лишая с локализованным или диссеминированным поражением ко жи. Контагиозный моллюск и остроконечные кондиломы при ВИЧ инфекции также протекают тяжелее. Инфекции, вызванные атипичными микобактериями, Bartonella spp. и некоторыми грибами, у ВИЧ инфицированных иногда при водят к поражению кожи с появлением на ней красных уз лов. Среди внелегочных проявлений пневмоцистоза описа ны случаи некротического васкулита.

Частой причиной поражения кожи у ВИЧ инфициро ванных служит побочное действие лекарственных средств (гл. 56). Обычно поражение незначительно и не требует от мены препаратов, однако иногда лекарственные средства (чаще всего сульфаниламиды) вызывают тяжелые кожные осложнения, в том числе эритродермию и синдром Стивен са-Джонсона. На фоне ВИЧ инфекции повышается чувст вительность к облучению (лучевой терапии и солнечному свету), из за чего даже незначительное облучение может вы зывать ожог.

Косметические дефекты, возникающие на фоне ВИЧ ин фекции или ее лечения, часто не представляют никакой опас ности для здоровья, однако причиняют больным дополни тельные страдания. В качестве примеров можно привести по желтение ногтей и выпрямление волос (особенно у негров), удлинение ресниц и посинение ногтей при лечении зидовуди ном (также преимущественно у негров) и окрашивание кожи в желто оранжевый цвет при лечении клофазимином.

Сердечно&сосудистая система

Тяжелые заболевания сердца у ВИЧ инфицированных от мечаются нечасто, хотя на аутопсии его поражение обнару живается у 25-75% больных. Самое распространенное из тяжелых заболеваний сердца у ВИЧ инфицированных - дилатационная кардиомиопатия (гл. 239), которая чаще все го развивается на поздних стадиях ВИЧ инфекции и обыч но приводит к сердечной недостаточности. Гистологически поражение сердца напоминает миокардит. Существует пред положение, что непосредственной причиной заболевания может служить ВИЧ, обнаруживаемый в миокарде. При раз витии заболевания появляются типичные признаки сердеч ной недостаточности, включая отеки и одышку. Лечение

ВИЧ инфекция и СПИД

сердечной недостаточности обычное, однако перед началом лечения следует убедиться, что поражение сердца не обу словлено побочным действием лекарственных средств, на пример интерферона α или нуклеозидных ингибиторов об ратной транскриптазы. Описаны случаи лекарственной кар диомиопатии, вызванной этими препаратами и проходящей после их отмены. Поражение сердца у ВИЧ инфицирован ных может быть обусловлено также саркомой Капоши, крип тококкозом или токсоплазмозом. По данным одного из ис следований, причиной поддающегося лечению миокардита у ВИЧ инфицированных чаще всего служит токсоплазмоз. Поскольку поражению сердца при токсоплазмозе обычно сопутствует поражение ЦНС, всем больным СПИДом, стра дающим кардиомиопатией неизвестной этиологии, показа но исследование мозга с помощью МРТ или КТ с двойной дозой контрастного вещества.

На фоне ВИЧ инфекции могут развиваться и другие сер дечно сосудистые осложнения. Так, саркома Капоши, ми кобактериальные инфекции, криптококкоз и лимфомы мо гут приводить к поражению перикарда. Саркома Капоши может стать причиной кровотечения в полость перикарда и тампонады сердца с летальным исходом. ИБС при ВИЧ ин фекции наблюдается с той же частотой, что и в ее отсутст вие, хотя у ВИЧ инфицированных чаще отмечаются атеро склероз коронарных артерий (по данным аутопсии) и гипер триглицеридемия. Описаны случаи марантического эндо кардита на фоне ВИЧ инфекции. Это заболевание следует исключать у всех ВИЧ инфицированных с тромбоэмболией неясной этиологии. В качестве примера ятрогенных сердечно сосудистых осложнений можно привести резкое снижение АД, обусловленное быстрым в/в введением пентамидина.

Аллергические и ревматические болезни

Несмотря на то что ВИЧ инфекция приводит к развитию иммунодефицита, ее течение часто осложняется аллергиче скими и ревматическими болезнями. Это могут быть аллер гические реакции немедленного типа (гл. 310), реактивный артрит (гл. 317), так называемый синдром диффузной лим фоцитарной инфильтрации и другие заболевания. Ведущая причина аллергических реакций у ВИЧ инфицированных - лекарственные средства. По мере прогрессирования ВИЧ инфекции риск лекарственной аллергии возрастает. Она воз никает у 65% ВИЧ инфицированных с пневмоцистной пнев монией, получающих триметоприм/сульфаметоксазол, - по является зудящая кореподобная сыпь, элементы которой могут сливаться. Сыпь часто сопровождается лихорадкой. Появление этих симптомов не всегда требует отмены препа рата, в трети случаев лечение им продолжают. Поскольку анафилактические реакции у ВИЧ инфицированных воз никают крайне редко, кожные проявления лекарственной аллергии обычно не расцениваются как противопоказание к назначению препарата в будущем. Патогенез лекарственной аллергии у ВИЧ инфицированных неизвестен, однако по казано, что концентрация IgE при ВИЧ инфекции повыша ется по мере снижения числа лимфоцитов CD4. У ВИЧ ин фицированных описаны случаи аллергии сразу к несколь ким препаратам, свидетельствующие о сходстве патогенеза аллергических реакций на разные лекарственные средства. Эффективность десенсибилизации невысока. Ожидается, что с ростом потребности в одновременном применении не скольких антиретровирусных средств и препаратов для ле чения и профилактики оппортунистических инфекций (осо бенно туберкулеза) случаи лекарственной аллергии у ВИЧ инфицированных будут отмечаться все чаще.

ВИЧ инфекция сопровождается разнообразными ауто иммунными нарушениями, в том числе поликлональной ак тивацией B лимфоцитов, которая часто приводит к появле нию антифосфолипидных антител (например, антител к кар диолипину, определяемых в реакции преципитации инак тивированной сыворотки с кардиолипиновым антигеном, и волчаночного антикоагулянта). В сыворотке многих ВИЧ инфицированных присутствуют также антинуклеарные ан титела, характерные для некоторых аутоиммунных заболе ваний, особенно для ревматоидного артрита и СКВ. Однако распространенность этих заболеваний среди ВИЧ инфици рованных не повышена. Более того, на фоне ВИЧ инфек ции тяжесть аутоиммунных заболеваний может снижаться, что свидетельствует о важной роли лимфоцитов CD4 в их патогенезе. Интересно, что и чрезмерная активация лимфо цитов CD4, по видимому, может приводить к нарушению синтеза иммуноглобулинов, во всяком случае, сообщалось о нормализации концентрации сывороточных иммуноглобу линов на фоне ВИЧ инфекции у нескольких больных об щей вариабельной гипогаммаглобулинемией (гл. 307). Един ственное аутоиммунное заболевание, которое при ВИЧ ин фекции встречается чаще, - синдром диффузной лимфоци тарной инфильтрации. По клиническим и гистологическим проявлениям это заболевание имеет много общего с первич ным синдромом Шегрена (гл. 316): увеличение околоушных желез, сухость глаз, сухость во рту, лимфоцитарная инфильт рация слюнных желез и легких. Однако при синдроме Шег рена инфильтраты состоят преимущественно из лимфоци тов CD4, а при синдроме диффузной лимфоцитарной ин фильтрации - из лимфоцитов CD8. Кроме того, синдром Шегрена чаще встречается у женщин с HLA DR3 и HLA B8 и характеризуется появлением антител к ядерным антиге нам Ro/SS A и La/SS B, в то время как синдром диффузной лимфоцитарной инфильтрации обычно развивается у ВИЧ инфицированных мужчин негров с HLA DR5, причем ан титела к Ro/SS A и La/SS B у них отсутствуют. На фоне ле чения зидовудином проявления этого синдрома иногда ста новятся менее выраженными.

Примерно 33% ВИЧ инфицированных страдают артрал гией и 5-10% - реактивным артритом, синдромом Рейтера или псориатическим артритом. По мере прогрессирования иммунодефицита риск этих заболеваний у ВИЧ инфициро ванных повышается, что может быть обусловлено развити ем оппортунистических инфекций, которые служат пуско выми факторами артрита. Лечение обычное (гл. 317), одна ко метотрексат назначают с крайней осторожностью и лишь в тяжелых случаях, поскольку он повышает риск оппорту нистических инфекций.

Описаны формы артрита, возникающие на фоне ВИЧ инфекции в отсутствие других причин. Одна из этих форм, называемая ВИЧ артропатией, характеризуется подострым началом (развивается в течение 1-6 нед) и клинической картиной олигоартрита, который длится 1,5-6 мес. Пора жение обычно захватывает крупные суставы, преимуществен но коленные и голеностопные, и сопровождается слабовыра женным воспалением, костные эрозии отсутствуют. Рентге нологическое исследование неинформативно. НПВС почти неэффективны, улучшение наблюдается лишь при внутри суставном введении глюкокортикоидов. Другая форма артри та - ВИЧ артралгия - встречается у 10% больных СПИДом. Заболевание проявляется приступами резкой боли в суста вах, чаще всего коленных, локтевых и плечевых, продол жающимися в течение 2-24 ч. Боль бывает настолько ин тенсивной, что устранить ее можно лишь с помощью нарко

тических анальгетиков. Причина неизвестна. Не исключе но, что ВИЧ обладает прямым повреждающим действием на суставы, как и некоторые другие лентивирусы (например, вирус артрита энцефалита коз).

На фоне ВИЧ инфекции возникают и другие заболева ния, протекающие подобно ревматическим болезням. Их непосредственной причиной могут служить собственно ВИЧ инфекция, оппортунистические инфекции или побочные эффекты лекарственных средств. В одной исследованной группе ВИЧ инфицированных (около 55% из них составля ли инъекционные наркоманы) примерно 11% больных стра дали заболеванием, которое удовлетворяло диагностическим критериям фибромиалгии (гл. 326): разлитая боль в мыш цах, длящаяся не менее 3 мес, и болезненность при пальпа ции 11 из 18 диагностических точек. Хотя распространен ность выраженного артрита в этой группе была ниже, чем в других исследованных группах (состоявших преимущест венно из гомосексуалистов), эти данные тоже свидетельст вуют о развитии заболеваний опорно двигательного аппа рата в результате ВИЧ инфекции. Описаны также случаи лейкокластического васкулита (гл. 319) на фоне лечения зи довудином, первичного нейроваскулита (гл. 319) и поли миозита (гл. 315). Несмотря на высокую распространенность стафилококковых и других бактериальных инфекций, про текающих с бактериемией, инфекционный артрит у ВИЧ инфицированных развивается редко. Его причиной обычно служат Mycobacterium haemophilum или грибы Sporothrix schenckii, Cryptococcus neoformans и Histoplasma capsulatum.

Поражение глаз, возникающее обычно на поздних стадиях ВИЧ инфекции, отмечается более чем у половины ВИЧ инфицированных. Самое частое из обнаруживаемых при оф тальмоскопии изменений - ватообразные экссудаты на глаз ном дне, которые выглядят как четкие белые пятна, обычно с неровными границами. Эти пятна представляют собой зо ны ишемии, обусловленной поражением мелких сосудов сет чатки. Иногда рядом с пятнами обнаруживаются небольшие участки кровоизлияния, которые можно спутать с проявле ниями цитомегаловирусного ретинита. Однако в отличие от последнего эти изменения не приводят к нарушению зре ния, не склонны к прогрессированию и со временем могут даже стать менее выраженными.

Второе место по распространенности занимает цитомега ловирусный ретинит. В подавляющем большинстве случаев он возникает на стадии СПИДа, когда число лимфоцитов CD4 опускается ниже 50 мкл–1 . Заболевание приводит к прогрессирующему ухудшению зрения вследствие некроза сетчатки. При офтальмоскопии обнаруживают периваску лярные кровоизлияния и экссудат (рис. V). После стихания острых проявлений ретинита возможна отслойка сетчатки в зонах ее рубцевания. Для лечения используют ганцикловир, фоскарнет или цидофовир (см. выше).

К поражению глаз могут приводить и другие герпетиче ские инфекции, а также пневмоцистоз и токсоплазмоз. Pneu mocystis carinii может вызывать тяжелый хориоидит (при этом пневмоцистная пневмония обычно отсутствует), про являющийся слегка выпуклыми желтоватыми бляшками на сосудистой оболочке, которые иногда путают с ватообраз ным экссудатом. Хориоретинит, возникающий при токсо плазмозе, обычно сопутствует поражению ЦНС. Диффе ренцировать токсоплазменный хориоретинит и цитомега ловирусный ретинит не всегда просто, поэтому если лече ние цитомегаловирусного ретинита неэффективно, то, воз можно, был поставлен неверный диагноз. Наоборот, рети нит, вызванный вирусами простого герпеса или varicella

zoster, распознать несложно. Эти инфекции характеризуют ся острым началом, приводят к обширному некрозу сетчат ки и обычно сопровождаются иритом и кератитом с выра женной болью в глазах. При офтальмоскопии обнаружива ют множественные, обычно двусторонние, бледно серые оча ги поражения. Заболеванию часто сопутствует герпес лица и полости рта или опоясывающий лишай с поражением трой ничного нерва. Осложнением ретинита может быть отслой ка сетчатки.

Железы внутренней секреции

Самое частое (у 30% больных) проявление эндокринных на рушений у ВИЧ инфицированных - гипонатриемия. Она обычно возникает в результате накопления воды, обуслов ленного синдромом гиперсекреции АДГ (гл. 49). Чаще всего этот синдром развивается при поражении легких и ЦНС. Другой причиной гипонатриемии может быть надпочечни ковая недостаточность, для которой характерно сочетание гипонатриемии с гиперкалиемией. Хотя надпочечниковая недостаточность развивается лишь у 10% ВИЧ инфициро ванных, на аутопсии поражение надпочечников обнаружи вают у большинства больных. Причиной поражения надпо чечников чаще всего служит цитомегаловирусная инфек ция. Оно может быть также обусловлено микобактериаль ными инфекциями, саркомой Капоши, криптококкозом, гис топлазмозом, побочным действием кетоконазола.

Гипогонадизм отмечается у 50% ВИЧ инфицированных. Обычно он возникает на фоне вторичных заболеваний, хотя к дисфункции яичек может приводить и лечение ганцикло виром. По данным ряда исследований, у 67% ВИЧ инфици рованных мужчин наблюдается снижение полового влече ния, у 33% - импотенция. У 25% ВИЧ инфицированных жительниц Африки отмечается аменорея.

Саркома Капоши, цитомегаловирусная инфекция, крип тококкоз и пневмоцистоз могут приводить к поражению щитовидной железы, которое обнаруживают при гистоло гическом исследовании. Однако нарушение функций щи товидной железы у ВИЧ инфицированных обычно не отме чается.

ВИЧ&кахексия

ВИЧ кахексия относится к диагностическим критериям СПИДа (табл. 308.2). Ее диагноз ставят при похудании с по терей более 10% веса в сочетании с постоянной или переме жающейся лихорадкой, хроническим поносом и слабостью, сохраняющимися более 1 мес. В США первым проявлением СПИДа чаще всего (в 9% случаев) служит ВИЧ кахексия. Характерный признак - атрофия мышц, обусловленная диффузной дистрофией мышечных волокон, иногда в соче тании с миозитом. Полагают, что причиной ВИЧ кахексии является непосредственное действие ВИЧ, хотя цитомега ловирусная инфекция и микобактериальный сепсис, разви вающиеся на поздних стадиях ВИЧ инфекции, сопровож даются сходными с ВИЧ кахексией проявлениями. При ВИЧ кахексии к некоторому улучшению приводит лечение глюкокортикоидами, однако во избежание усугубления им мунодефицита их назначают с крайней осторожностью. В некоторых случаях улучшение наступает на фоне лечения анаболическими стероидами, соматропином или при пере ходе на полное парентеральное питание.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ

CD4&ЛИМФОЦИТОПЕНИЯ

В 1992 г., когда оценку уровня лимфоцитов CD4 стали ши роко использовать при обследовании лиц с подозрением на

ВИЧ инфекция и СПИД

иммунодефицит, было обнаружено новое заболевание - идиопатическая CD4 лимфоцитопения. Оно проявляется падением уровня лимфоцитов CD4 ниже 300 мкл–1 (или 20% общего числа T лимфоцитов) в отсутствие видимых причин иммунодефицита, таких, как заражение ВИЧ 1, ВИЧ 2 или T лимфотропными вирусами человека типов 1 и 2, иммуно супрессивное лечение. К середине 1993 г. было зарегистри ровано уже около ста случаев этого заболевания. Анализ данных кооперированного исследования, опубликованных в начале 1993 г., позволил сделать следующие выводы: 1) рас пространенность идиопатической CD4 лимфоцитопении крайне низка (как показало массовое обследование доноров крови и гомосексуалистов); 2) первые случаи заболевания были четко зарегистрированы уже в 1983 г., а сходная клини ческая картина была описана еще раньше. У некоторых больных идиопатической CD4 лимфоцитопенией на фоне иммунодефицита развиваются оппортунистические ин фекции (например, криптококкоз), характерные для ВИЧ инфекции. Однако по эпидемиологической, клинической и иммунологической картине это заболевание отличается от ВИЧ инфекции. Распространенность его не зависит от воз раста и географических факторов. Значительная часть боль ных (составляющая, однако, менее половины) идиопати ческой CD4 лимфоцитопенией входит в группу риска ВИЧ инфекции. Возможно, это обусловлено лишь тем, что число лимфоцитов CD4 в большинстве случаев определяют имен но у тех, кто входит в эту группу. Примерно треть больных - женщины, в то время как среди ВИЧ инфицированных до ля женщин составляет лишь 14%. Состояние многих боль ных идиопатической CD4 лимфоцитопенией часто остает ся стабильным в течение длительного времени, возможна даже спонтанная нормализация числа лимфоцитов CD4, что в корне отличает это заболевание от ВИЧ инфекции. Характер иммунологических нарушений при этих заболева ниях также неодинаков. Так, при идиопатической CD4 лимфоцитопении часто снижается также число лимфоци тов CD8 и B лимфоцитов, концентрация иммуноглобули нов может быть нормальной, однако у большинства боль ных она снижена (при ВИЧ инфекции - повышена). Нако нец, как уже говорилось, вирусы, тропные к T лимфоцитам и макрофагам (ВИЧ 1, ВИЧ 2, T лимфотропные вирусы че ловека типов 1 и 2 и др.), при этом заболевании не выявле ны. Более того, согласно эпидемиологическим данным, идиопатическая CD4 лимфоцитопения не заразна и не свя зана с ВИЧ инфекцией, поскольку у половых партнеров и лиц, контактирующих с больными в быту, не обнаружено ни идиопатической CD4 лимфоцитопении, ни ВИЧ инфек ции. Вероятнее всего, идиопатическая CD4 лимфоцитопе ния - это гетерогенная группа заболеваний, не имеющих общей причины.

При обнаружении лабораторных признаков CD4 лимфо цитопении больных обследуют для выявления причин им мунодефицита. Если установить причину не удалось (CD4 лимфоцитопения является идиопатической), то проводят лишь профилактику и лечение оппортунистических инфек ций по стандартным схемам (см. выше).

Основные принципы

Для ведения ВИЧ инфицированных необходимо не только хорошо знать все особенности ВИЧ инфекции, но и иметь опыт лечения опасных хронических заболеваний. Продлить

жизнь больного и сделать ее более полноценной можно бла годаря сочетанию антиретровирусной терапии с лечением и профилактикой оппортунистических инфекций. При этом нельзя забывать об обучении и консультировании больных. Больным сообщают об опасности заражения окружающих, проводят откровенный разговор о риске заражения при раз ных видах половых контактов и при использовании общих игл для в/в инъекций. Врач должен не только сам быть в курсе всех последних достижений в области лечения ВИЧ инфекции, но и постоянно информировать больного о течении заболевания, быть готовым выслушать и понять его тревоги и опасения. План лечения необходимо обсудить с больным, а при его не дееспособности - с родственниками. Желательно, что бы больной (особенно с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 ) назначил доверенное лицо, имеющее право в слу чае необходимости принимать решения по вопросам лечения.

Для каждого человека положительный результат обследо вания на ВИЧ - тяжелое переживание, как бы он ни гото вился заранее к этому известию. Всем лицам, которым пред стоит обследование на ВИЧ, рекомендуется консультация, чтобы подготовить их к возможному подтверждению ВИЧ инфекции. Перед тем как сообщить диагноз, необходимо позаботиться о том, чтобы больному была оказана психоло гическая поддержка со стороны социальных или медицин ских работников, готовых побеседовать и по мере возмож ности успокоить больного. Желательно пригласить предста вителя из службы помощи ВИЧ инфицированным.

После постановки диагноза проводят клинические и ла бораторные исследования, позволяющие оценить стадию заболевания и определить некоторые исходные показатели состояния больного. Наряду с общим и биохимическим ана лизом крови, рентгенографией грудной клетки определяют число лимфоцитов CD4, концентрацию вирусной РНК (в двух пробах сыворотки), титр антител к токсоплазмам и ста вят реакцию преципитации инактивированной сыворот ки с кардиолипиновым антигеном (например, VDRL). Кро ме того, обязательно ставят туберкулиновые пробы и оце нивают психический статус с помощью экспресс метода (табл. 26.4); результаты записывают в медицинскую карту. С каждым ВИЧ инфицированным проводят беседу, при кото рой его расспрашивают о половой жизни, об использовании общих игл для в/в введения наркотиков и просят указать тех лиц из его окружения, которые тоже могут быть инфициро ваны ВИЧ. После первичного обследования составляют ближайший и долгосрочный планы ведения, опираясь на последние достижения в области лечения ВИЧ инфекции. По мере поступления информации о новых способах лече ния в эти планы вносят изменения.

Антиретровирусные средства

Эти средства, подавляющие репродукцию вируса, - основа лечения ВИЧ инфекции. Единого мнения о сроках начала, тактике антиретровирусного лечения, показаниях к смене препаратов или режима их применения нет; в каждом случае врач совместно с больным составляет индивидуальный план лечения. В настоящее время идут интенсивная разработка новых лекарственных средств и многочисленные клиниче ские испытания, в которых участвуют ученые, врачи, пред ставители фармацевтической промышленности и прави тельства, а также защитники прав больных. Это приводит к появлению все новых методов лечения и препаратов, кото рые иногда можно приобрести до лицензирования. Поэтому лечение желательно проводить при участии или под контро лем специалиста в области ВИЧ инфекции.

Основные сведения об антиретровирусных средствах при ведены в табл. 308.25, а их химические формулы - на рис. 308.31.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пре параты этой группы представляют собой аналоги нуклеози дов, у которых гидроксильная группа в 3´ положении рибоз ного кольца замещена на водород или другой радикал. Такие аналоги не способны к образованию 3´,5´ фосфодиэфирной связи со следующим нуклеотидом в цепи ДНК, поэтому, встраиваясь в новую цепь, они прекращают дальнейший синтез ДНК. Нуклеозидные ингибиторы связываются с об ратной транскриптазой вируса гораздо прочнее, чем с ДНК полимеразой клетки хозяина, чем и объясняется избира тельность их действия. Рассмотрим эти препараты в порядке их лицензирования в США.

Зидовудин (3 & ‰‰ азидо 2 ,$$ 3 $ дидезокситимидин). Это не только первый препарат из данной группы, но и вообще первый ан тиретровирусный препарат. В клетках зидовудин фосфори лируется под действием тимидинкиназы, превращаясь в биологически активный трифосфат. В разных клетках ско рость фосфорилирования зидовудина неодинакова; вероят но, именно поэтому в одних клетках репродукция ВИЧ по давляется зидовудином более активно, чем в других. Зидо вудин хорошо всасывается в ЖКТ. Поскольку T 1/2 препарата в сыворотке составляет около 1 ч, его назначают каждые 4 ч (5-6 раз в сутки). Однако эту схему лечения нельзя считать полностью обоснованной, так как в клетках зидовудин (как и диданозин) может сохраняться дольше, чем в сыворотке. Существуют более удобные схемы лечения зидовудином, в соответствии с которыми его применяют 2-3 раза в сутки. Особенно часто их используют при сочетании зидовудина с другими антиретровирусными средствами.

Эффективность зидовудина была продемонстрирована в одном из контролируемых испытаний, в котором участвова ли 282 ВИЧ инфицированных с пневмоцистной пневмони ей в анамнезе или признаками СПИДа. Больные опытной группы получали зидовудин, 200 мг каждые 4 ч, больные контрольной группы - плацебо. Когда стало ясно, что чис ло летальных исходов и оппортунистических инфекций на фоне лечения зидовудином значительно ниже, чем при при менении плацебо, испытания были прекращены. Лечение зидовудином приводило не только к улучшению состояния, но и к повышению числа лимфоцитов, в том числе лимфо цитов CD4, снижению концентрации антигена p24 в сыво ротке и увеличению веса. Последующие клинические испы тания продемонстрировали эффективность зидовудина при ВИЧ инфекции с поражением ЦНС. Мнения о монотерапии зидовудином в течение бессимптомной фазы ВИЧ инфек ции, когда число лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл–1 , противоречивы. Так, первые исследования показали, что такое лечение приводит к повышению числа лимфоцитов CD4 - показателя, который до сих пор применяется для оценки эффективности лечения ВИЧ инфекции. Однако при оценке клинической эффективности зидовудина оказа лось, что монотерапия этим препаратом не замедляет про грессирования ВИЧ инфекции, даже если его начинают применять при числе лимфоцитов CD4 выше 200 мкл–1 . Эти данные ставят под сомнение целесообразность использова ния числа лимфоцитов CD4 в качестве показателя эффек тивности антиретровирусного лечения. Сейчас для этого все чаще определяют концентрацию вирусной РНК в сыворот ке. Этот показатель используют также для оценки срока на чала лечения и решения вопроса о смене препаратов или ре жима их применения (см. ниже). Более поздние исследова ния показали, что комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы эффективнее монотерапии зидо

вудином. В настоящее время зидовудин назначают в комби	ВИЧ инфекция и СПИД
нации с другими препаратами при числе лимфоцитов CD4

ниже 500 мкл–1 . Монотерапию зидовудином назначают лишь	тания показали, что зидовудин в дозе 1200 мг/сут обладает
беременным для снижения риска заражения плода, но не	выраженными побочными эффектами. Впоследствии выяс
исключено, что и в этом случае в дальнейшем будет доказана	нилось, что при дозе 400-600 мг/сут побочное действие
целесообразность комбинаций антиретровирусных средств.	значительно менее выражено, а эффективность та же. В на
Все эти схемы антиретровирусного лечения основаны на	стоящее время зидовудин обычно назначают в дозе 200 мг
данных клинических испытаний и одобрены FDA. Даль	3 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными
нейшие клинические испытания позволят решить вопрос о	средствами.
целесообразности применения антиретровирусного лече	В начале лечения часто возникают слабость, тошнота,
ния у ВИЧ инфицированных с числом лимфоцитов CD4	рвота, головная боль, но со временем эти побочные эффек
выше 500 мкл–1 .	ты становятся менее выраженными. Наиболее тяжелое по
Выбор оптимальной дозы зидовудина потребовал боль	бочное действие - угнетение кроветворения, которое мо
шого количества исследований. Первые клинические испы	жет проявляться макроцитарной анемией. Если при этом

Рисунок 308.31. Химические формулы антиретровирусных средств.

Таблица 308.25. Антиретровирусные средства, применяемые для лечения ВИЧ инфекции

Препарат	Показания	Доза при монотерапии	Доза в комби	Эффективность	Побочные
			нации с други
			ми препаратами

Ингибиторы обратной транскриптазы
	Число лимфоцитов	100 мг каждые 4 ч	200 мг каждые	Испытание с участием 282 больных	Анемия, ней
	CD4 < 200 мкл–1			СПИДом: при применении плаце	тропения, мио
				бо - 19 летальных исходов, при	патия, лактаци
				применении зидовудина - 1	доз, гепатомега
	Число лимфоцитов	100 мг каждые 4 ч	200 мг каждые	Более медленное прогрессирование	лия, жировая
	CD4 < 500 мкл–1			ВИЧ инфекции (по данным испы	дистрофия пе
				таний с участием 2051 ВИЧ инфи	чени, головная

ВИЧ инфекция у бере	Мать: до начала родовой
менных: для профилак	деятельности - 100 мг
тики внутриутробного	5 раз в сутки, после нача
заражения и заражения	ла родовой деятельно
во время родов	сти - 2 мг/кг в/в в тече
	ние 1 ч, затем, до пережа
	тия пуповины, -
	1 мг/кг/ч в/в.
	Новорожденный: 2 мг/кг
	внутрь каждые 6 ч или
	1,5 мг/кг в/в в течение
	30 мин каждые 6 ч, лече
	ние начинают не позднее
	чем через 12 ч после родов

Лечение ВИЧ инфицированных матерей с числом лимфоцитов CD4 ≥ 200 мкл–1 зидовудином внутрь, начатое на 14-34 й неделе беременности, в/в введение зидову дина во время родов, зидовудин внутрь новорожденным в течение 6 нед снижают риск заражения ре бенка на 67,5% - с 25,5 до 8,3% (по данным испытаний с участием

363 ВИЧ инфицированных жен щин)

Вес ≥ 60 кг: 200 мг 2 раза	200 мг 2 раза в

Вес < 60 кг: 125 мг 2 раза в	125 мг 2 раза в

Испытание с участием 913 ВИЧ ин	Острый пан
фицированных, ранее лечившихся	креатит, нейро
зидовудином: монотерапия дидано	патия, измене
зином превосходит монотерапию	ние биохимиче
зидовудином. Испытание с участи	ских показате
ем 1067 ВИЧ инфицированных, ра	лей функции
нее не лечившихся зидовудином, с
числом лимфоцитов CD4 200-
500 мкл–1 : монотерапия диданози
ном превосходит монотерапию зи
довудином и сопоставима с лечени
ем комбинацией зидовудина с дида
нозином или зидовудина с зальци

Зальцита	В комбинации с зидову	0,75 мг 3 раза в сутки	0,75 мг 3 раза в	Лечение, начатое с зальцитабина,	Нейропатия,
	дином: число лимфоци		сутки в комби	по клинической эффективности ус	острый пан
	тов CD4 < 500 мкл–1 .		нации с зидову тупает лечению, начатому с зидову		креатит, лакта
	Монотерапия: лечение			дина. На поздних стадиях ВИЧ ин	цидоз, гепато
	поздних стадий ВИЧ			фекции зальцитабин, назначаемый	мегалия, жиро
	инфекции в случае не			при непереносимости зидовудина,	вая дистрофия
	эффективности или не			по эффективности сопоставим с ди	печени, язвы на
	переносимости зидову			данозином. У ВИЧ инфицирован	слизистой рта
				ных с числом лимфоцитов
				CD4 < 350 мкл–1 и у больных
				СПИДом зальцитабин в сочетании
				с зидовудином более эффективен,
				чем монотерапия зидовудином
Ставудин	Поздние стадии ВИЧ	Вес ≥ 60 кг: 40 мг 2 раза в	40 мг 2 раза в	Испытание с участием 359 ВИЧ ин	Нейропатия,
	инфекции у взрослых			фицированных, исходно получав	острый пан
	при неэффективности			ших зидовудин ≥ 24 нед: в течение
	или непереносимости	Вес < 60 кг: 30 мг 2 раза в	30 мг 2 раза в	12 нед после замены зидовудина на
	других антиретровирус			ставудин число лимфоцитов CD4
	ных средств			повысилось на 22 мкл–1 , а на фоне

продолжения лечения зидовудином снизилось на 22 мкл–1

Таблица 308.25. Окончание

Препарат	Показания	Доза при монотерапии	Доза в комби	Эффективность	Побочные
			нации с други
			ми препаратами

	Четких показаний нет		150 мг 2 раза в	Испытание с участием ВИЧ инфи	Нейропатия,
		стве монотерапии; утвер		цированных, принимавших	острый пан
		жден только в комбина		(477 больных) и не принимавших
		ции с зидовудином		(495 больных) ранее зидовудин: ле
				чение комбинацией ламивудина с
				зидовудином в течение 24 нед при
				вело к повышению числа лимфоци
				тов CD4 на 10-50 мкл–1 , тогда как
				на фоне монотерапии зидовудином
				число лимфоцитов CD4 не измени
				лось. В первой группе было на 54%
				меньше случаев развития СПИДа и
				смертельных исходов
			400 мг 3 раза в		Сыпь, измене
		стве монотерапии			ние биохимиче
					ских показате
					лей функции

	Появление признаков	200 мг 1 раз в сутки в те	200 мг 2 раза в	В комбинации с нуклеозидными	Сыпь, измене
	прогрессирования	чение 2 нед, затем 200 мг		ингибиторами обратной транскрип	ние биохимиче
	ВИЧ инфекции, в ком	2 раза в сутки		тазы повышает уровень лимфоци	ских показате
	бинации с нуклеозид			тов CD4 и снижает концентрацию	лей функции
	ными ингибиторами			вирусной РНК
	обратной транскри

Ингибиторы протеазы ВИЧ
	Поздние стадии	600 мг каждые 8 ч	600 мг каждые	В комбинации с зальцитабином вы
	ВИЧ инфекции			зывает наиболее выраженное повы
				шение уровня лимфоцитов CD4 и
				снижение концентрации вирусной
				РНК. При лечении комбинацией
				этих препаратов появление призна
				ков СПИДа и летальные исходы от
				мечаются на 50% реже, чем при мо
				нотерапии каждым из них
		600 мг 2 раза в сутки	600 мг 2 раза в	Испытание с участием ВИЧ инфи	Тошнота, боль в
				цированных с числом лимфоцитов	животе, измене
				CD4 ниже 100 мкл–1 (медиана про	ние сывороточ
				должительности лечения - 6 мес):	ных концентра
				использование ритонавира привело	ций других пре
				к снижению числа летальных исхо	паратов, напри
				дов и случаев прогрессирования	мер саквинави
				ВИЧ инфекции с 34 до 17%
	ВИЧ инфекция у	800 мг каждые 8 ч	800 мг каждые	В комбинации с зидовудином и ла	Мочекаменная
	взрослых		8 ч; в сочетании	мивудином повышает уровень лим	болезнь, повы
			с невирапи	фоцитов CD4 на 100 мкл–1 и снижа	шение уровня
			ном - 1000 мг	ет концентрацию вирусной РНК на	непрямого би
			каждые 8 ч; в	2 порядка	лирубина в сы
			сочетании с де
			лавирдином -
			400-600 мг ка

	Число лимфоцитов	750 мг 3 раза в сутки	750 мг 3 раза в	В комбинации со ставудином сни
	CD4 < 200 мкл–1 при			жает концентрацию вирусной РНК
	непереносимости дру			на 2 порядка
	гих ингибиторов про
	теазы ВИЧ

		тительнее назначать зидовудин. Однако по результатам дру
		гого испытания, в котором участвовало большее число боль

снижена сывороточная концентрация эритропоэтина, то		ных, лечение диданозином приводит к более выраженному
может быть эффективен эпоэтин α	в начальной дозе	увеличению продолжительности жизни и срока до развития
100 МЕ/кг в/в или п/к 3 раза в неделю. Макроцитарная ане		СПИДа, чем лечение зидовудином. В настоящее время FDA
мия, вызываемая зидовудином, не связана с дефицитом ви
тамина B12 или фолиевой кислоты и не поддается лечению		ВИЧ инфекции (при числе лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл–1 )
этими витаминами. Возможно также развитие нейтропении		и после длительной монотерапии зидовудином. Чаще всего
и тромбоцитопении, особенно на поздних стадиях ВИЧ ин		диданозин применяют в комбинации с другими антиретро
фекции. На фоне лечения зидовудином довольно часто раз		вирусными средствами. Длительное лечение любыми анти
вивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией		ретровирусными средствами, в том числе диданозином, при
проксимальных мышц. Возможно, она частично обусловле		водит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Переход на
на тем, что зидовудин способен прочно связываться с мито		лечение диданозином при развитии устойчивости к зидову
хондриальной ДНК полимеразой γ . Иногда отмечается по		дину может вызвать появление штаммов ВИЧ, устойчивых и
вышение активности КФК, также вызванное, по видимому,		к диданозину. При этом у некоторых из таких штаммов час
поражением митохондрий. Полагают, что это поражение ле		тично восстанавливается чувствительность к зидовудину. Боль
жит в основе и некоторых кардиомиопатий, и жировой дис		шинство же штаммов ВИЧ, устойчивых к диданозину, ус
трофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении		тойчивы и к зальцитабину.
зидовудином. У некоторых больных, особенно у негров, зи		При весе более 60 кг диданозин обычно назначают в дозе
довудин вызывает посинение ногтей. В экспериментах на		200 мг внутрь 2 раза в сутки, при весе менее 60 кг - 125 мг
грызунах зидовудин в очень высоких дозах повышал риск		внутрь 2 раза в сутки. Лучше всего препарат всасывается на
рака влагалища. Кроме того, введение высоких доз препара		тощак при нейтральной реакции желудочного содержимо
та беременным самкам увеличивало риск солидных опухо		го, поэтому диданозин выпускают в виде таблеток, содержа
лей у их потомства (во взрослом возрасте). Однако повыше		щих щелочной буфер. Одновременно принимают не менее
ния частоты злокачественных опухолей у ВИЧ инфициро		двух таблеток, например, 100 мг диданозина принимают в
ванных, принимавших зидовудин, не отмечено. Для выяв		виде двух таблеток по 50 мг.
ления побочных эффектов зидовудина показано регулярное		Побочные эффекты диданозина и зидовудина различа
обследование, которое в течение первого месяца лечения		ются. Диданозин чаще всего вызывает сенсорную нейропа
проводят не реже чем один раз в две недели, а затем - один		тию с выраженным болевым синдромом; при дозе выше
раз в месяц.		200 мг 2 раза в сутки она развивается примерно в 30% случа
Большие сложности возникли в связи с появлением штам		ев. Для ее устранения достаточно временной отмены препа
мов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обычно такая устойчи		рата с последующим его назначением в более низкой дозе.
вость развивается не ранее чем через 6 мес после начала ле		Второй по частоте побочный эффект - острый панкреатит.
чения этим препаратом, но в некоторых случаях устойчивые		По данным ранних клинических испытаний, в которых ди
штаммы ВИЧ выявляются уже в конце острой лихорадоч		данозин использовали в высоких дозах, острый панкреатит
ной фазы. На поздних стадиях ВИЧ инфекции устойчивость		возникал у 9% больных. Позднее было показано, что при бо
к зидовудину развивается наиболее быстро, поскольку по		лее низких дозах диданозина он отмечается реже. Посколь
вышение скорости репродукции вируса на этих стадиях уве		ку острый панкреатит - это смертельно опасное осложне
личивает вероятность мутаций. Устойчивость к зидовудину		ние, больные, принимающие диданозин, должны находить
обусловлена мутациями гена обратной транскриптазы. В на		ся под постоянным наблюдением. При появлении характер
стоящее время известно пять таких мутаций: в 41 м кодоне с		ной боли в животе, повышении активности амилазы и липа
заменой метионина на лейцин, в 67 м кодоне с заменой ас		зы сыворотки или увеличении поджелудочной железы на
партата на аспарагин, в 70 м кодоне с заменой лизина на ар		УЗИ диданозин отменяют. При наличии острого панкреати
гинин, в 215 м кодоне с заменой треонина на тирозин и в		та (в том числе вызванного диданозином) в анамнезе этот
219 м кодоне с заменой фенилаланина или лизина на глута		препарат противопоказан. Заметного угнетения кроветво
мин. Устойчивость к зидовудину не сопряжена с развитием		рения диданозин не вызывает, поэтому его можно назначать
устойчивости к диданозину и зальцитабину, однако после		в сочетании с зидовудином, ганцикловиром и триметопри
монотерапии зидовудином эффективность других нуклео		мом/сульфаметоксазолом.
зидных ингибиторов обратной транскриптазы часто снижа		Зальцитабин (2 ,3$$ $$ дидезоксицитидин). Согласно официаль
ется. Развитие устойчивости к зидовудину ограничивает воз
можность применения длительной монотерапии этим пре		терапии при непереносимости или неэффективности зидо
паратом и обусловливает необходимость комбинированно		вудина или в комбинации с зидовудином на начальном эта
го антиретровирусного лечения.		пе лечения (когда число лимфоцитов CD4 становится ниже
Диданозин (2 ,$$ 3 $$ дидезоксиинозин). По данным неслепых ис		500 мкл–1 ). Уже первые клинические испытания продемон
пытаний, на фоне лечения диданозином повышается число		стрировали эффективность зальцитабина при его примене
лимфоцитов CD4 и снижается концентрация антигена p24 в		нии на начальном этапе лечения ВИЧ инфекции. Сравни
сыворотке. Однако основанием для лицензирования препа		тельные испытания зальцитабина и зидовудина были дос
рата послужили данные других контролируемых испыта		рочно прекращены, поскольку число летальных исходов
ний, которые показали, что переход на диданозин после		при лечении зидовудином оказалось значительно выше, чем
16 недельного (или более продолжительного) курса лече		при лечении зальцитабином (59 против 33). Сравнение эф
ния зидовудином приводит к повышению числа лимфоцитов		фективности зидовудина и его комбинации с зальцитаби
CD4 и снижению риска оппортунистических инфекций.		ном показало, что в сочетании эти препараты вызывают бо
Данные контролируемых испытаний, посвященных сравне		лее выраженное и стойкое повышение числа лимфоцитов
нию клинической эффективности зидовудина и диданози		CD4, чем монотерапия зидовудином. В соответствии с этим
на, противоречивы. В одном из этих испытаний показано,
что на начальном этапе лечения ВИЧ инфекции предпоч		назначать зальцитабин (0,75 мг 3 раза в сутки) в сочетании с

ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ. МИКРОБИОЛОГИЯ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

УДК 616.155:612.017

Л. А. Горыня1, В. И. Мазуров1, В. Б. Мусатов2

АНЕМИЯ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ. ПАТОГЕНЕЗ И СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА

1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Российская Федерация, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41

2 Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9

Анемия широко распространена у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе у больных на стадии СПИДа. Наличие анемии снижает качество жизни, отягощает течение основной патологии и создает угрозу преждевременной смерти пациентов. В основе развития анемии лежит нарушение метаболизма железа. Патогенетические факторы анемии включают собственно вирус иммунодефицита человека, оппортунистические инфекции, антиретровирусную терапию. В лечении анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов наряду с применением гемотрансфузий, лекарственных средств, стимулирующих эритропоэз, и антиретровирусной терапии предлагается использовать железосодержащие препараты внутривенно. Комбинированная тактика лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией существенно улучшает эффективность проводимой терапии. Библиогр. 38 назв. Табл. 1.

Ключевые слова: анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, железодефицитная анемия, анемия хронического воспаления, гепсидин, эритропоэтин, железосодержащие препараты.

ANEMIA IN PATIENTS WITH HIV AND AIDS. PATHOGENESIS AND MODERN THERAPEUTIC STRATEGY

L. A. Gorynya1, V. I. Mazurov1, V. B. Musatov2

1 North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, 41, Kirochnaia ul., St. Petersburg, 191015, Russian Federation

2 St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation

Anemia is prevalent in HIV-infected patients, including patients with AIDS. Anemia reduces the quality of life, aggravates the underlying pathology and poses a threat of premature death. At the heart of anemia is iron metabolism disorders. Pathogenetic factors of anemia include proper human immunodeficiency virus, opportunistic infections, anti-retroviral therapy. In the treatment of anemia in HIV-infected patients, along with the use of blood transfusions, drugs that stimulate erythropoiesis; antiretroviral therapy are encouraged to use iron supplements intravenously. A combined approach for the management of HIV-infected patients with anemia significantly improves the effectiveness of therapy. Refs 38. Table 1.

Keywords: anemia in patients with HIV and with AIDS, iron deficiency anemia, anemia in chronic process, hepcidin, the metabolism of iron in the body, erythropoietin, antiretroviral therapy, intravenous iron drugs.

На протяжении последних тридцати лет одной из наиболее серьезных проблем, стоящих перед современной системой общественного здравоохранения, является ВИЧ-инфекция. В мире насчитывается более 33 миллионов людей, живущих с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в Санкт-Петербурге зарегистрировано около 50 тысяч ВИЧ-инфицированных пациентов. Большинство экспертов считают, что в реальности численность данной категории больных в мире в 2-3 раза выше .

Одной из актуальных проблем в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе больных на стадии СПИДа, является анемия. Анемия определяется как клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением концентрации гемоглобина (НЬ), эритроцитов и гематокрита в единице объема крови . Распространенность анемии у лиц, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), варьирует, по разным данным, от 30% - у пациентов на бессимптомной стадии заболевания - до 80-90% - у больных на стадии СПИДа . Частота регистрации анемии в ВИЧ-популяции зависит от географического региона, особенностей течения эпидемии, стадии заболевания, уровня жизни населения, характера питания, национальных традиций, доступности антиретровирусной терапии (АРВТ) и других факторов. У ряда больных увеличение риска развития анемии на фоне усугубляющейся иммуносупрессии может быть связано с оппортунистическими инфекциями и опухолями .

До применения АРВТ у ЛЖВ на всех стадиях заболевания анемия встречается достаточно часто. По данным исследований, анемия, длящаяся в течение года, отмечалась у 37% ВИЧ-инфицированных пациентов с клиническими проявлениями СПИДа и уровнем CD4-клеток менее 200 кл/мкл, у 12,1% пациентов с иммунологическими проявлениями СПИДа (уровень CD4-клеток ниже 200 кл/мкл при отсутствии специфичных для СПИДа клинических проявлений) и у 3,2% ЛЖВ без каких-либо проявлений заболевания. Важным является тот факт, что средний уровень СБ4-клеток у пациентов с анемией не отличается от такового у больных без анемии .

По данным многоцентрового исследования под руководством Б. Lundgren, анемия наряду с уровнем СБ4-клеток, вирусной нагрузкой и клиническими проявлениями СПИДа является самостоятельным фактором прогрессирования заболевания. Выраженная анемия (НЬ менее 80 г/л) в 7 раз увеличивает его риск .

Анемия отрицательно влияет на качество жизни и является независимым фактором увеличения относительного риска смерти у ВИЧ-инфицированных пациентов . Данные, полученные при анализе 32 тысяч историй болезни, свидетельствуют, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией и уровнем СБ4-клеток менее 200 кл/мкл относительный риск смерти в 1,58 раза выше по сравнению с анемизи-рованными пациентами с уровнем СБ4-клеток более 200 кл/мкл. Среди последней категории пациентов относительный риск смерти в 2,48 раза выше по сравнению с аналогичной группой пациентов без анемии. У пациентов с рецидивирующей анемией риск смерти нарастает и увеличивается в 2,7 раза по сравнению с лицами, у которых анемия протекает стабильно. Напротив, установлено, что риск смерти снижается у пациентов, которым удалось восстановить показатели эритроцитов и гемоглобина .

Таким образом, анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов является важной медико-социальной проблемой, требующей дальнейшего изучения ее эпидемиологии, этиологии, патогенеза и влияния на течение основного заболевания. Требуют

уточнения вопросы профилактики и совершенствования подходов к терапии данной патологии.

Физиологический обмен железа в организме. Подавляющее большинство анемий связано с нарушениями обмена железа в организме. В норме обмен железа (Fe) в организме (его поглощение клетками, опосредованное рецепторами трансферри-на; формирование внутриклеточных запасов в виде ферритина; включение в состав гемма) зависит от его содержания в клетке и регулируется на молекулярном уровне . Чувствительные к железу регуляторные элементы находятся в 5-концевых нетранслируемых областях мРНК ферритина и мРНК аминолевулинатсинтетазы и в 3-концевой нетранслируемой области мРНК рецептора трансферрина.

Обмен Fe в организме включает в себя следующие этапы:

1. Всасывание гемового и негемового Fe:

Превращение Fe (III) пищи в Fe (II) и проникновение его в энтероцит,

Fe (II) в энтероците превращается в Fe (III),

Базолатеральную мембрану энтероцита Fe (III) покидает в сопровождении базолатеральных транспортеров железа - гефестина (он является гомологом церулоплазмина) и ферропортина - белка, участвующего помимо эн-тероцитов в элиминации железа из депо: макрофагов, клеток ретикулоэндо-телиальной системы (РЭС), и в меньшей степени из гепатоцитов. Функция ферропортина регулируется белком гепсидином, что, в свою очередь, оказывает влияние на возможность выхода в кровь железа из энтероцитов и/или из депо .

Гемовое железо проникает через апикальную мембрану энтероцита с помощью белка - переносчика гемма-1 (heme carrier protein-1) - и переносится через базолатеральную мембрану энтероцита в кровь с помощью белка гаптоглобина. Белок гепсидин не влияет на метаболизм гемового железа.

Всосавшееся Fe на 95% используется для синтеза гемма, его оставшаяся часть депонируется .

2. Следующий этап заключается в присоединении железа к белку-переносчику трансферрину с последующей его транспортировкой к клеткам, имеющим транс-ферриновый рецептор (ТфР). До 80% таких рецепторов сосредоточено на клетках - предшественницах гемопоэза. Часть ТфР в виде мономеров поступает в кровь, образуя растворимые ТфР, способные связывать трансферрин. В норме их концентрация составляет не более 5,6 мг/л .

3. На поверхности клеток - предшественниц гемопоэза образуется трансфер-риновый комплекс, представляющий из себя железо, трансферрин и трансферрино-вый рецептор, которые путем интернализации проходят в цитоплазму этих клеток. В последующем трансферрин возвращается в кровь, ТфР - в мембрану клетки. Железо, высвобожденное из данной связи, участвует в процессе гемопоэза, в результате которого синтезируется Hb .

4. В гемопоэзе важная роль отводится активатору гемопоэза - эритропоэтину, который активирует процесс пролиферации и созревания эритробластов на уровне колонии образующих единиц, а также синтез Hb. Одновременно он ингибирует апоптоз эритроидных клеток в костном мозге и стимулирует процессы созревания клеток эритроидного ряда .

В регуляции синтеза эритропоэтина участвуют как нервные, так и эндокринные механизмы. Обычно при развитии анемии под влиянием гипоксии увеличивается продукция эритропоэтина, что, в свою очередь, может активизировать процесс гемопоэза. При этом при наличии хронического воспалительного процесса любой этиологии может наблюдаться снижение выработки эритропоэтина .

5. Излишек железа в организме человека депонируется в клетках РЭС. Пополнение депо может происходить за счет железа, поступающего в кровь из энтероцитов или в результате повышенного разрушения эритроцитов. Обращает внимание, что уровень ферритина в крови всегда соответствует истинным запасам железа в организме (в норме 65-100 нг/мл). Период полураспада синтезированного и высвобождающегося из разрушенных макрофагов ферритина не превышает 1-2 суток .

Патогенетические механизмы анемии у ВИЧ-инфицированных. У ВИЧ-инфицированного пациента может наблюдаться сочетание 1-2 и более видов анемий, однако большинство связано с дефицитом железа (ЖД): абсолютным и/или функциональным .

Абсолютный ЖД развивается на фоне нарушения всасывания железа в кишечнике и/или увеличения его расхода, чаще всего по причине хронических и/или острых кровопотерь; характеризуется снижением собственных запасов железа в организме. У пациентов усугубляется ЖД, постепенно формируется железодефицит-ный нормобластический гемопоэз, ведущий к развитию железодефицитной анемии (ЖДА).

При функциональном ЖД собственные запасы железа не могут быть использованы в гемопоэзе и поэтому остаются в норме. Условием для его формирования являются длительно текущие воспалительные процессы любой этиологии, при которых под влиянием провоспалительных цитокинов резко возрастает уровень белка гепсидина в крови (до 100 раз), что блокирует всасывание железа в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и обуславливает его секвестрацию в клетках РЭС. Доказано, что гепсидин (белок, вырабатывающийся в печени) является одним из основных регуляторов абсорбции железа в ЖКТ и выделения его из клеток РЭС. Прогресси-рование функционального ЖД и длительное существование воспалительных процессов в организме приводит к формированию железодефицитного гипопролифе-ративного гемопоэза и к развитию анемии при хроническом воспалении (АХВ) .

В патогенезе анемии у ВИЧ-инфицированных больных, как правило, принимают участие несколько механизмов, определяющихся воздействием непосредственно ВИЧ, оппортунистических инфекций, миелотоксическим эффектом антиретрови-русной терапии (АРВТ).

В связи с этим необходимо выделить ведущий фактор, в максимальной степени определяющий развитие анемии. В дальнейшем необходимо определить превалирующий вид анемии у конкретного пациента. Вклад каждого вида анемии зависит от выраженности иммуносупрессии, величины вирусной нагрузки, наличия оппортунистических инфекций, АРВТ. Так, прогрессирование ВИЧ-инфекции усугубляет функциональный ЖД и сопровождается возрастанием роли АХВ, а увеличение абсолютного ЖД ассоциируется в ряде случаев с большей тяжестью анемии .

ВИЧ оказывает непосредственное повреждающее влияние на энтероциты, что ведет к развитию синдрома мальабсорбции (снижение всасывания микроэлементов,

в том числе и железа), эррозированию и изъязвлению слизистой ЖКТ, тем самым способствуя образованию очагов хронических и/или острых кровопотерь. В результате развивается абсолютный ЖД, формируется железодефицитный нормобла-стический гемопоэз, а затем и ЖДА . С другой стороны, ВИЧ-инфекция, имея хроническое течение, формирует и поддерживает в организме длительно текущие процессы воспаления. У ЛЖВ присоединение оппортунистических инфекций и онкологических заболеваний усиливает длительно текущие хронические воспалительные процессы, на фоне которых формируется функциональный ЖД, формируется гипопролиферативный железодефицитный гемопоэз, приводящий впоследствии к развитию АХВ .

Абсолютный или функциональный ЖД, в свою очередь, оказывает неблагоприятное влияние на клеточный и неспецифический иммунитет, нарушая функции клеток Т-хелперов и снижая синтез интерлейкина-2. Доказано, что ЖД усугубляет иммунодефицит у ВИЧ-инфицированных пациентов .

У ЛЖВ страдает не только эритропоэз, но и гемопоэз. Существует мнение о том, что гемопоэтические стволовые клетки или CD34-клетки-предшественницы резистентны к заражению ВИЧ . Миелоидные предшественники и стромальные элементы костномозгового микроокружения, такие как Т-лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки и макрофаги, легко инфицируются ВИЧ, при этом нарушается микросреда костного мозга, необходимая для роста и развития нормальных клеток крови . I. Bahner с соавторами в своем исследовании показали, что инфицирование человеческого костного мозга ВИЧ ведет к супрессии всех кроветворных линий. Результатом этого является развитие панцитопении, включая анемию .

В патогенезе анемии у ЛЖВ важное место отводится снижению чувствительности к эритропоэтину. При этом нарушается компенсаторное увеличение продукции эритропоэтина в ответ на снижение числа эритроцитов, что приводит к неспособности костного мозга реагировать на формирующееся анемическое состояние. Возможно, это связано с посттранскрипционным дефектом продукции нормального эритропоэтина и с продукцией дефектного эритропоэтина, с измененной РНК. У ряда ВИЧ-инфицированных больных выявляются аутоантитела к эритропоэтину, что также способствует формированию и усилению анемии. Согласно мнению большинства исследователей, нарушение функции эритропоэтина способствует формированию гипопролиферативного гемопоэза .

Имеются данные литературы, свидетельствующие о том, что снижение образования нормального и увеличение выработки дефектного эритропоэтина может способствовать развитию и/или усилению гемолитической анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов .

Воздействие на гемопоэз АРВТ. Для оценки влияния АРВТ на развитие анемии необходимо выяснить, как долго и какие конкретно препараты использует пациент. Анемию относят к характерным побочным эффектам при применении так называемых «старых» препаратов АРВТ с миелотоксичным эффектом (например, зидову-дин). Следует отметить, что применение иных препаратов из этой же фармакологической группы (например, ставудина) может ассоциироваться с микроцитозом эритроцитов, однако анемию не вызывает .

С одной стороны, АРВТ может угнетать кроветворение (гемопоэз гипопроли-феративный) и усугублять анемию; с другой стороны, АРВТ при длительном приме-

нении (6-8 месяцев) способствует уменьшению выраженности анемии, а более длительное применение - до 18 месяцев - связано с профилактикой развития анемии .

Механизм противоанемического действия АРВТ до конца не ясен. Большинство авторов считают, что при снижении вирусной нагрузки ВИЧ в организме наблюдается одновременное снижение уровня ВИЧ в клетках стромы костного мозга и, как следствие, происходит улучшение пролиферации общих гемопоэтических предшественников и возрастание чувствительности к эритропоэтину. Некоторые авторы показали, что длительное применение АРВТ связано с повышением роста гемопоэ-тических клеток-предшественников. Более того, было показано, что применение ри-тонавира связано со снижением апоптоза гемопоэтических клеток-предшественниц и стимулирует рост этих клеток in vitro .

Клинические проявления анемии у ВИЧ-инфицированных. У больных ВИЧ-инфекцией появление жалоб на нарастающую общую слабость, зябкость, повышенную утомляемость при незначительных физических и интеллектуальных нагрузках может быть связано с развитием синдрома анемии. Однако данные симптомы неспецифичны и могут быть связаны с иными причинами: с различными вирусными гепатитами хронического течения с гемоконтактным механизмом передачи (вирусный гепатит В и/или С), могут отражать естественное течение ВИЧ-инфекции или могут быть связаны с применением АРВТ. Необходимо учитывать давность заболевания и механизм заражения ВИЧ, применение АРВТ (дата начала и схема), применение наркотиков, часто сочетающихся с развитием вирусного гепатита .

К клиническим проявлениям анемии относят анемический и сидеропенический синдромы .

Анемический синдром обусловлен гипоксией тканей и проявляется нарушением функции наиболее чувствительных к недостатку кислорода сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. У таких больных развиваются следующие симптомы: тахикардия и одышка, неадекватные физической нагрузке, шум в ушах, головокружение; характерна физическая и интеллектуальная астения, перепады настроения, склонность к депрессиям.

Сидеропенический синдром обусловлен снижением количества железа в организме, входящего в состав различных ферментов, что проявляется бледностью кожи и слизистых оболочек, желтизной носогубного треугольника и кистей рук, ломкостью волос и ногтей, ангулитом.

Диагностика анемии у ВИЧ-инфицированных. К факторам, ассоциированным с развитием анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, относятся:

Наличие СПИД-маркерных состояний;

Количество CD4-клеток <200 кл/мкл;

Женский пол;

Негроидная раса;

Лихорадка;

Лечение азидотимидином;

Сниженный индекс массы тела;

Бактериальная пневмония в анамнезе;

Кандидоз полости рта .

Последующие этапы диагностики позволяют верифицировать анемию.

В лабораторной диагностике абсолютному большинству клиницистов в настоящее время доступно определение не только таких показателей, как уровень эритроцитов, НЬ и гематокрита, но и количества НЬ в эритроците (МСН), средней концентрации НЬ в эритроците (МСНС) и среднего объема эритроцита (МСУ). Указанные показатели обладают высокой специфичностью, но низкой чувствительностью, так как претерпевают изменения только при длительно существующем клинически выраженном дефиците железа, уже трансформировавшемся в анемию . Этот факт ограничивает диагностику состояния ЖД на ранних стадиях. Преодолеть указанный недостаток можно, если исследовать у лиц с подозрением на ЖД иные показатели, обладающие большей чувствительностью: содержание НЬ в ретикулоците (в норме 27-29 пг, а при ЖД ниже) и % гипохромных эритроцитов (в норме 5-10%, а при ЖД может достигать 80%). Диагностировать ЖД, еще не трансформировавшийся в анемию, позволяет и оценка в капиллярной крови показателя цинкопрото-порфирина в эритроцитах (в норме его значение составляет 30-75 мМ/л, а при ЖД снижается) .

Следует отметить, что гемограмма позволяет не только диагностировать анемию, но и классифицировать ее по цветному показателю, по степени тяжести, а также выявляет анизо-, пойкило- и микро- или макроцитоз.

Важным в дифференцированной диагностике ЖДА и АХВ является оценка уровня ретикулоцитов. Ретикулоциты, являясь предшественниками эритроцитов, позволяют судить о скорости процесса гемопоэза в организме. В норме определяется 1% ретикулоцитов. У больных с ЖДА характерно нормальное или даже завышенное значение показателя ретикулоциты, так как гемопоэз обычно ускоряется (особенно при наличии кровопотери). Напротив, у пациентов с АХВ показатель ретикулоци-тов может снижаться или оставаться в норме. Снижение показателя ретикулоцитов говорит о наличии гипопролиферативного гемопоэза в организме .

Некоторые авторы считают, что уровень сывороточного железа и общая желе-зосвязывающая способность крови (показатель, напрямую связанный с показателем сывороточного железа) не информативны, так как показатель сывороточного железа меняется в течение суток и не всегда адекватно изменяется при очевидных, не вызывающих затруднений в диагностике состояниях .

При развитии ЖДА и АХВ важно учитывать сатурацию железом трансферрина, которая может существенно снижаться при данных анемиях и составлять менее 20% .

В дифференциальной диагностике этих анемий немаловажная роль принадлежит ферритину. Этот показатель всегда адекватно отражает запасы железа в организме, локализующиеся в клетках РЭС. В норме его содержание колеблется в пределах 65-100 нг/мл. При ЖДА уровень ферритина, как правило, снижается, в то время как при АХВ он может оставаться в норме или быть даже несколько повышенным (табл.) . Наряду с этим повышенные значения таких показателей, как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, указывают на наличие в организме воспалительной реакции .

После выявления анемии у ВИЧ-инфицированного пациента представляется целесообразным определить уровень эндогенного эритропоэтина в крови. Данный показатель дает возможность прогнозировать терапевтический эффект от приме-

Таблица. Дифференцированная диагностика железодефицитной анемии и анемии при хроническом воспалении

Показатели ЖДА АХВ

Ретикулоциты Норма или повышено Норма или понижено

Гемограмма Гипохромная анемия Нормо- или гипохромная анемия

Ферритин Снижен Норма

Маркеры воспаления (например, СРБ) Норма Повышены

нения эритропоэз-стимулирующих препаратов. У пациентов с уровнем эндогенного эритропоэтина <500 МЕ/л ожидается положительный ответ на терапию, а у лиц с показателем уровня эндогенного эритропоэтина >500 МЕ/л ответ на терапию маловероятен .

Наряду с лабораторными показателями важное место в диагностике анемического синдрома у ВИЧ-инфицированных занимают дополнительные инструментальные методы обследования. Например, выполнение фиброгастродуоденоскопии и фиброколоноскопия позволяет выявить эрозивные и язвенные процессы, нередко являющиеся причинами желудочно-кишечных кровотечений, которые, в свою очередь, предшествуют развитию ЖДА.

Современные принципы лечения анемии у ВИЧ-инфицированных больных. Разработаны следующие обоснованные рекомендации по выявлению анемии и ведению ВИЧ-инфицированных пациентов:

Мониторирование уровня НЬ и опрос больных для выявления слабости;

При уровне гемоглобина <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин выявлять и, по возможности, устранять причины, их вызвавшие;

Назначение АРВТ;

Терапия эритропоэтином в дозе 40000 ЕД 1 раз в неделю при некоррегируе-мом уровне гемоглобина <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин;

Терапия эритропоэтином должна продолжаться до купирования симптомов и повышения гемоглобина >130 г/л у мужчин и >120 г/л у женщин .

Лечение анемии должно быть направлено на устранение причины и восстановление таких показателей, как эритроциты, НЬ и запасы железа в организме (ферри-тин). Добиться эффективности позволяет комбинированная терапия, которая, по мнению большинства авторов, подразумевает назначение:

Гемотрансфузий;

Эритропоэз-стимулирующих препаратов .

Ранее представленные процессы патогенеза, протекающие в организме ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией, позволяют говорить о дополнении вышеуказанной комбинированной терапии внутривенными железосодержащими препаратами. Варианты комбинирования АРВТ, гемотрансфузий, эритропоэз-стиму-лирующих препаратов и внутривенных железосодержащих средств определяются врачом индивидуально для каждого пациента.

Влияние АРВТ на лечение анемического синдрома у ЛЖВ. В период широкого использования АРВТ было показано, что ее применение способствует корректиро-

ванию или исчезновению анемии при условии увеличения числа CD4-^eTOK и снижения вирусной нагрузки. При обследовании 6725 ВИЧ-инфицированных пациентов J. D. Lundren и соавторы установили, что применение АРВТ в течение длительного времени (более 6 месяцев) статистически значимо ассоциировано с повышением уровня гемоглобина . Сходные результаты были получены в ходе крупного исследования WHIS у ВИЧ-инфицированных женщин, получающих АРВТ как минимум 6 месяцев , и при наблюдении за 905 ВИЧ-инфицированными пациентами, проведенном медицинским университетом Johns Hopkins в Балтиморе .

Использование гемотрансфузий при коррекции анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов. В комбинированном лечении анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов важную роль играют гемотрансфузии, особенно при лечении тяжелой ее стадии, развившейся вследствие острой кровопотери, длительно существующей хронической кровопотери и/или медикаментозной супрессии эритропоэза .

Принимая решение о применении гемотрансфузии, врачи ориентируются не столько на уровень Hb, сколько на общее состояние больного и состояние гемодинамики. Показаниями к проведению гемотрансфузий являются тяжелая степень анемии (Hb менее 70 г/л), средняя степень тяжести анемии (Hb менее 90 г/л, но более 70 г/л) с нестабильностью гемодинамики, а также случаи необходимости подготовки больных к оперативным вмешательствам или родам .

Известно, что перелитые эритроциты восполняют их недостаток в организме реципиента, осуществляют транспорт кислорода и компенсируют гипоксию, что способствует восстановлению нарушенных функций органов и систем.

Однако использование гемотрансфузий может сопровождаться повышением уровня в крови антигенов ВИЧ. В ряде исследований было показано, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих в течение 1-2 недель заместительные ге-мотрансфузии, наблюдалось повышение уровней ВИЧ р24 антигена и ВИЧ-1 РНК, а также увеличение частоты оппортунистических инфекций. В ходе проведенного проспективного наблюдения за 531 пациентами с ВИЧ и цитомегало-вирусными инфекциями было выявлено повышение в плазме больных уровня РНК ВИЧ и уровня цитокинов, изменение количества СD4-клеток. Не исключено, что это было связано со стимуляцией иммунокомпетентных клеток в ответ на гемотрансфузии .

Использование эритропоэз-стимулирующих препаратов при коррекции анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Многочисленными исследованиями было показано, что эритропоэз-стимулирующие препараты благотворно влияют на лечение анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, функция костного мозга которых была подавлена ВИЧ, АРВТ и/или хроническими воспалительными процессами (АХВ), связанными с оппортунистическими инфекциями .

Оказалось, что эритропоэз-стимулирующие препараты эффективны при лечении анемии, вызванной зидовудином или другими препаратами, оказывающими миелосупрессивное действие на кроветворение . Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов связано со снижением смертности у ЛЖВ. Было установлено значительное улучшение качества жизни после устранения анемии, связанное с применением эритропоэтина. При этом улучшение качества жизни наблюдалось как у ЛЖВ, ответивших на химиотерапию, так и у не ответивших .

При лечении анемии у ВИЧ-инфицированных лиц эритропоэтин назначается подкожно в дозе 40 000 ЕД один раз в неделю до нормализации уровня эритроцитов

и НЬ. Токсичность эритропоэтина встречается крайне редко, и обычно побочные эффекты проявляются в локальной болезненности на месте инъекции, незначительном повышении температуры и кожной сыпи .

Применение железосодержащих препаратов внутривенно (в/в) у ВИЧ-инфицированных больных. В группе ВИЧ-инфицированных пациентов очевидна (исходя из особенностей метаболизма железа) неэффективность применения перораль-ных железосодержащих средств. Вместе с тем опыта применения препаратов данной группы внутривенно недостаточно. Вопросы об их назначении пациентам с ВИЧ-инфекцией остаются предметом обсуждения в научной литературе. Можно предполагать, что у ВИЧ-инфицированных пациентов назначение препаратов железа внутривенно обосновано значительными нарушениями у них обмена железа, ведущими к развитию ЖДА и/или АХВ. Вероятно, что железосодержащие препараты для внутривенного введения у ВИЧ-инфицированных будут предпочтительными по аналогии с их применением в сочетании с эритропоэз-стимулирующими препаратами или без них у больных с АХВ на фоне онкологических заболеваний. L. ВазШ: с соавторами показали, что введение железосодержащих препаратов внутривенно в схему лечения по сравнению с их пероральным приемом значительно повышает уровень гемоглобина, ускоряет ответ кроветворной системы, сокращает время достижения целевого уровня гемоглобина и приводит к статистически значимому снижению потребности в трансфузиях компонентов крови . Доказано, что в группе пациентов с АХВ на фоне онкологических процессов одновременное применение препаратов железа внутривенно и эритропоэтина эффективнее и быстрее повышает уровень гемоглобина и активизирует процесс кроветворения по сравнению с применением одного эритропоэтина, при этом появляется возможность снизить дозировку последнего . В клиническом руководстве, выпущенном в 2008 г. Британским Национальным Институтом Здравоохранения и Клинического мастерства, указывается, что «...аналоги эритропоэтина рекомендовано назначать в сочетании с внутривенными железосодержащими препаратами» . В клинических рекомендациях ЕОКГС (Европейское общество по диагностике и лечению рака) 2008 г. также приводятся данные по лучшему ответу на эритропоэз-стимулирующие препараты в комбинации с внутривенными железосодержащими препаратами, которые рекомендованы к применению при абсолютном и функциональном железодефиците . Однако использование железосодержащих препаратов внутривенно в лечении анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов требует уточнения и разработки подходов к их выбору и применению в составе комбинированной терапии данной патологии.

Таким образом, анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет широкое распространение, является независимым фактором снижения качества жизни и существенного увеличения риска смертности. В основе ее развития лежит нарушение метаболизма железа в организме. Патогенез анемии у ЛЖВ обусловлен непосредственным воздействием ВИЧ на процесс гемопоэза на различных его этапах, неблагоприятным влиянием оппортунистических инфекций и АРВТ. В диагностике анемии у ЛЖВ важно не только верифицировать анемию и определить степень ее тяжести, но и оценить процесс гемопоэза и влияние на него эритропоэтина. Следует учитывать многокомпонентный характер анемии у конкретного пациента, что определит индивидуальный выбор терапии. В лечении анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов широко применяется комбинированное лечение: АРВТ, гемотрансфузии,

эритропоэз-стимулирующие препараты. Обсуждается вопрос об использовании у данной категории больных железосодержащих препаратов внутривенно. Несмотря на значительные успехи в изучении патогенеза, диагностики и дифференциальной диагностики анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, вопросы лечения различных ее форм требуют дальнейшего изучения и разработки индивидуализированных алгоритмов ведения данной категории больных.

Литература

1. Fangman J. J., Scadden D. T. Anemia in HIV-infected adults: epidemiology, pathogenesis, and clinical management // Curr. Hematol Rep. 2005. Vol. 4(2). P. 95-102.

2. Хасанова Г. Р., Анохин В. А., Абросимова А. А., Нагимова Ф. И. Оценка вероятности развития анемии у больных с ВИЧ-инфекцией с использованием метода Каплана - Мейера // Современные технологии в медицине. 2011. № 4. С. 109-112.

3. Богданов А. Н., Мазуров В. И. Клиническая гематология // Вестник СПб ГМУ им. И. И. Мечникова. 2009. № 3. С. 71-75.

4. Levine A. M. Anemia, neutropenia and thrombocytopenia: pathogenesis and evolving treatment options in HIV infected patients CME // Clinical Infectious Diseases. 2003. Vol. 37. P. 315-322.

5. Lundgren J. D., MocroftA., Gatell J. M. et al A clinically prognostic scoring system for patients receiving highly active antiretroviral therapy: Results from the EuroSIDA Study // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 185. Р. 178187.

6. Semba R. D., Shah N., Klein R. S. et al. Prevalence and cumulative incidence of and risk factors for anemia in a multicenter cohort study of human immunodeficiency virus infected and uninfected women // Clin. Infect. Dis. 2002. Vol. 34. P. 260-266.

7. Sullivan P. S., Hanson D. L., Chu S. Y. et al. Epidemiology of anemia in human immunodeficiency virus infected persons: results from the Multistate Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Surveillance Project // Blood. 1998. Vol. 91. Р. 301-308.

8. Levine A., Berhane K., Sanchez M. N. et al. Relationship between highly active anti-retroviral therapy (HAART), anemia and survival in a large cohort of HIV infected women (Women"s Interagency HIV Study - WIHS) // Program and abstracts of the XIII International AIDS Conference. July 9-14. 2000. Durban, South Africa. Abstract MoPeB 2180.

9. Ермоленко В. М. Космофер: эффективный и безопасный препарат для восполнения железо-дефицита у больных хронической болезнью почек. М., 2009. 28 с.

10. Nemeth E., Ganz T. The role of hepcidin in iron metabolism // Acta Hematol. 2009. Vol. 122, N 2-3. P. 78-86.

11. Степанова Е. Ю. Клинико-лабораторная характеристика анемии при ВИЧ-инфекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань, 2010. 23 с.

12. Левина А. А. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 1. С. 67-75.

13. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin // J. Clin. Inv. 2004. Vol. 113, N 9. P. 1271-1276.

14. Volberding Р. Consensus statement: anemia in HIV infection-current trends, treatment options, and practice strategies. Anemia in HIV Working Group // Clin Therapeutics. 2000. Vol. 22. Р. 1004-1020.

15. Bahner I., Kearns K., Coutinho S. et al. Infection of human marrow stroma by HIV-1 is both required and sufficient for HIV-1 induced hematopoietic suppression in vitro: demonstration by gene-modication of primary human stroma // Blood. 1997. Vol. 90. Р. 1787-1798.

16. Borkowski J., Amrikachi M., Hudnall S. D. Fulminant parvovirus infection following erythropoietin treatment in a patient with acquired immunodeficiency syndrome // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000. Vol. 124, N 3. P. 441-445.

17. Moore R. D. Anemia and human immunodeficiency virus disease in the era of highly active antiretroviral therapy // Semin Hematol. 2000. Vol. 37. P. 18-23.

18. Абросимова А. А., Хасанова Г. Р., Анохин В. А., Галлиулин Н. И. Влияние антиретровирусной терапии на уровень гемоглобина у ВИЧ-инфицированных пациентов // Межрегиональная научно-практическая конференция «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». Казань, 2011. С. 43.

19. Погорелов В. М. Лабораторно-клиническая диагностика анемий. М.: МИА, 2004. 173 с.

20. Гематология: руководство для врачей / под ред. Н. Н. Мамаева. ГЗЗ. 2-е изд., доп. и испр. СПб.: СпецЛит, 2011. 615 с.

21. Volberding P. A., Levine A. M., Dieterich D. et al Anemia in HIV infection: clinical impact and evidence-based management strategies // Clin. Infect. Dis. 2004. Vol. 38. P. 1454-1463.

22. Claster S. Biology of anemia, differential diagnosis and treatment options in human immunodeficiency viral infection // Infect. Dis. 2002. Vol. 185. P. 105-109.

23. Аграновский М. З., Комлева Е. О. Читаем клинический анализ крови. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2013. 128 с.

24. Репина М. А., Бобров С. А. Анемический синдром у беременных. Вопросы патогенеза, диагноза и лечения // Журнал акушер. и жен. болезн. 2010. № 2. С. 3-11.

25. Шифман Ф. Дж. Патофизиология крови / пер. с англ. М.: БИНОМ. 2009. 448 с.

26. Горыня Л. А., Сергеева В. В., Сошина А. А. Дифференцированный подход к диагностике и лечению анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии у пожилых // Вестник СПб ГМУ им И. И. Мечникова. 2012. Т. 4, № 2. С. 93-102.

27. Abrams D. I., Steinhart C., Frascino R. Epoetin alfa therapy for anemia in HIV infected patients: impact on quality of life // Int. J. STD AIDS. 2000. Vol. 11. Р. 659-665.

28. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24.12.2012 г. № 1511н. «Об утверждении стандартов первой медико-санитарной помощи при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция)». URL: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base =LAW;n=143146;fld=134;dst=4294967295;rnd=0.8786644239952657 (дата обращения: 2.11.2013).

29. Lundgren J. D., MocroftA., Gatell J. M. et al. A clinically prognostic scoring system for patients receiving highly active antiretroviral therapy: Results from the EuroSIDA Study // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 185. Р. 178187.

30. Baillou С., Simon A., Leclercq V. et al. Highly active antiretroviral therapy corrects hematopoiesis in HIV-1 infected patients: interest for peripheral blood stem cell-based gene therapy // AIDS. 2003. Vol. 17, N 4. P. 563-574.

31. Moore R. D., Forney D. Anemia in HIV infected patients receiving higly active antiretroviral therapy // J. Acquir Immune Defic Syndr. 2002. Vol. 29. P. 54-57.

32. Jain R. Use of blood transfusion I management of anemia // Med. Clin. North Am. 1992. Vol. 76. Р. 727-744.

33. Vamvakas E. C., Blajchman M. A. Deleterious clinical effects of transfusion associated immunomodulation: fact or fiction? // Blood. 2001. Vol. 97. Р. 1180-1195.

34. Henry D. H., Beall G. N., Benson C. A. et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus infection and zidovudine therapy // Ann. Intern. Med. 1992. Vol. 117. Р. 739-748.

35. Bastit L., Vanderbroek A., Altintas S. et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoietin alfa administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Р. 1611-1618.

36. Henry D. H., Dahl N. V., Auerbach M., Tchekmedyian S., Laufman L. R. Intravenous ferric gluconate improves response to epoietin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy // Oncologist. 2007. Vol. 12 (2). P. 231-242.

37. NatMnal Institute for health and Clinical Excellence. Erythropoietin analogues for anemia caused by cancer treatment. Technology appraisal guidance. London, UK: National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008.

38. Aapro M. S., Link H. September 2007. Update on EORTC guidelines and anemia management with erytropoiesis-stimulating agents // Oncologist. 2008. Vol. 13. Suppl. 3. Р. 33-36.

Контактная информация

Горыня Людмила Александровна - территориальный менеджер; [email protected]

Мазуров Вадим Иванович - доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор; rectorat@

Мусатов Владимир Борисович - кандидат медицинских наук, доцент; [email protected]

Gorynya Ludmila A. - territorial manager; [email protected]

Mazurov Vadim I. - Doctor of Medicine, Academician RAMS, Professor; [email protected]

Musatov Vladimir B. - Candidate of Medicine, Associate Professor; [email protected]

-- [ Страница 3 ] --

В половине наблюдаемых случаев анемия была гипохромной и микроцитарной. При туберкулезе гиперхромии и макроцитоза эритроцитов не встречалось вовсе. У всех пациентов анемия была гипопластической.

Показатели метаболизма железа у больных ВИЧ-инфекцией с анемией

При развитии анемии, независимо от её этиологии, происходит нарушение метаболизма железа. Эти показатели были исследованы у 50 пациентов из группы 107 больных с ВИЧ-инфекцией и анемией.

Для проведения дифференциальной диагностики двух наиболее значимых видов анемий у больных ВИЧ-инфекцией – ЖДА и АХЗ, а также учета возможного сочетанного течения использовали алгоритм, предложенный Степановой Е.Ю. (модифицированный алгоритм Guenter Weiss, 2005).

Рисунок 3. Алгоритм дифференциальной диагностики АХЗ, ЖДА и сочетанного варианта течения

На рисунке 3 видно, что у 29 пациентов (58% исследуемой группы) КНТ был менее 0,2. У 7 больных выявлен низкий уровень ферритина (менее 30 нг/мл). Этим пациентам установлен диагноз железодефицитной анемии: у всех наблюдали характерные для ЖДА микроцитоз и гипохромию.

В случаях с уровнем ферритина более 30 нг/мл определили отношение РРТ к десятичному логарифму ферритина. Отношение менее 1,5 выявлено у 16 пациентов, более 1,5 – соответственно у шестерых.

В соответствии с этим алгоритмом, больные разделились на подгруппы следующим образом: больные с ЖДА – 7 человек (24,1%), с АХЗ – 16 (55,2%); у 6 пациентов (20,7%) развился смешанный вариант анемии (ЖДА+АХЗ).

Анемия хронического заболевания была наиболее частым видом анемии, развивающейся вне зависимости от пола пациентов. Она также актуальна для больных с разной степенью тяжести анемии; при этом наиболее тяжелые формы развиваются при сопутствующем дефиците железа.

Установлено, что среди пациентов с различными оппортунистическими заболеваниями АХЗ диагностируется значительно чаще, чем ЖДА. При ПВИ 60,0%, при ЦМВИ – 50,0%, при туберкулезе 71,4%, при кандидозе 66,7%, при волосистой лейкоплакии 100%.

Выводы

Средние сроки (медиана) развития анемии в стадии вторичных заболеваний достоверно короче, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов и составляют 517 дней. Через 6 месяцев анемия развивается у 32,8% пациентов, через год у 46,1%, а через 2 – у 55,4%. Вероятность ее развития выше у женщин (р=0,043), она не зависит от пути заражения и возраста пациентов. Присоединение вторичных заболеваний у пациентов с иммунодефицитом повышает вероятность развития анемии (р=0,03) в два раза (медиана составляет 300 дней).
Наличие характерных для анемии жалоб имеет высокую ценность в ее диагностике: такая клиническая ситуация встречается в 1,8 раз чаще, чем в группе сравнения (р<0,05). Чувствительность теста «наличие клинических симптомов» в изучаемой группе составила 84,1%, что указывает на то, что анемия в этой стадии ВИЧ-инфекции формирует клинически манифестные варианты болезни.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с лабораторными признаками дефицита функционального железа доминирующим вариантом анемии является анемия хронического заболевания, которая зарегистрирована нами у 55,2% больных. 24.1% пациентов установлен диагноз железодефицитной анемии, а 20,7% – сочетанный вариант анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии.
Влияние оппортунистических инфекций на процессы кроветворения в сравнении с прямым воздействием ВИЧ относительно небольшое и редко является причиной развития тяжелых форм анемии. Иммуносупрессия является основным фактором, влияющим на тяжесть анемии (r=0,20; p=0,038).
Парвовирусная инфекция – частое явление при ВИЧ-инфекции, регистрируемое практически у каждого пятого больного анемией (21%). Однако анемия в данном случае не имеет специфических для данной инфекции лабораторных признаков.
Положительный эффект АРВТ ассоциируется с разрешением анемии. Анемия купируется в первый год лечения у 48,3% больных, а через 2 года у 59,8%. «Антианемическая» эффективность применения препаратов связана с подавлением репликации ВИЧ. У 76,2% пациентов вирусная нагрузка была полностью подавлена на момент коррекции анемии.

Внедрить в стандарты лабораторного обследования ВИЧ-инфицированных в Республике Татарстан обследование пациентов на парвовирусную инфекцию.

Развитие клинико-лабораторных признаков иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией требует обследования с целью выявления анемии. В комплекс обследования необходимо включить оценку показателей метаболизма железа (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, коэффициент насыщения трансферрина, растворимые рецепторы трансферрина, эритропоэтин)

Учитывая доминирование АХЗ в структуре анемий у ВИЧ-инфицированных в стадии вторичных заболеваний целесообразно своевременное назначение АРВТ, способствующее улучшению показателей «красной крови» у данной категории пациентов. Назначение препаратов железа необходимо при выявлении уровня КНТ менее 0,20 и снижении уровня ферритина ниже 30 нг/мл.

Весо-ростовые показатели детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции / Г.Р. Хасанова, А.А. Абросимова, Е.Ю. Степанова, О.М. Романенко // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе: Материалы III региональной науч.-практ. конф. // Казанский медицинский журнал. – 2006. – Т. 87, приложение. – С. 89.
Анемия у детей, рождённых ВИЧ-инфицированными женщинами / Г.Р. Хасанова, А.А. Абросимова, Е.Ю. Степанова, О.М. Романенко // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе: Материалы III региональной науч.-практ. конф. // Казанский медицинский журнал. – 2006. – Т. 87, приложение. – С. 92.
Абросимова А.А. Анемии у ВИЧ-инфицированных детей/ А.А. Абросимова, Г.Р. Хасанова, М.В. Макарова //Актуальные вопросы инфекционной патологии. Казань. - 2007. – С.39.
Абросимова А.А. Случай летального исхода от пневмоцистной пневмонии при ВИЧ-инфекции /Абросимова А.А., Л.М. Малышева, Г.Р. Хасанова // Молодые ученые в медицине: Материалы XII Всероссийской научно-практической конференции. – Казань: Отечество, 2007.- С. 78.
Применение коротких интерферирующих РНК для снижения экспрессии клеточных белков, необходимых для репликации ВИЧ 1 / Е.В. Головин, В.А. Анохин, А.А. Ризванов, А.А. Абросимова, Е.А. Мартынова // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе: Материалы V региональной науч.-практ. конф. // «Практическая медицина» - 2008. - №6 (30) приложение. – С. 36.
Анемия и ВИЧ-инфекция / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, В.А. Анохин,
А.А. Абросимова // Инфекционные болезни. – 2009. – Т. 7. – № 3. – С. 58-61.
Парвовирусная инфекция / А.А. Абросимова, В.А. Анохин, Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова // Инфекционные болезни. – 2010. – Т. 8. – № 1. – С. 73-76.
Абросимова А.А. Парвовирусная инфекция В19 у ВИЧ-инфицированных больных с анемией / А.А. Абросимова // Молодые ученые в медицине: Материалы XV Всероссийской научно-практической конференции. – Казань: Отечество, 2010.- С. 85.
Абросимова А.А. Роль парвовирусной инфекции в развитии анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов / А.А. Абросимова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. – Москва. – 2011. – С.-6.
Влияние антиретровирусной терапии на уровень гемоглобина у ВИЧ-инфицированных пациентов / А.А. Абросимова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин, Н.И. Галиуллин //Межрегиональная научно-практическая конференция «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». - Казань. - 2011.- С.- 43.
Оценка вероятности развития анемии у больных с ВИЧ-инфекцией с использованием метода Каплан-Майера / Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин, А.А. Абросимова, Ф.И. Нагимова // Современные технологии в медицине. - 2011 – Т. 4. – С. 109-112.

Список сокращений

АРВТ	антиретровирусная терапия
АХЗ	анемия хронического заболевания
ВААРТ	высокоактивная антиретровирусная терапия
ВИЧ	вирус иммунодефицита человека
ВЛЯ	волосистая лейкоплакия языка
ВЭБ	вирус Эпшнейн-Барр
ЖДА	железодефицитная анемия
ИФА	иммуноферментный анализ
КНТ	коэффициент насыщения трансферрина
ОЖСС	общая железосвязывающая способность сыворотки
ПВИ	парвовирусная инфекция
РРТ	растворимые рецепторы трансферрина
РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ	Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями Министерства Здравоохранения Республики Татарстан
СЖ	сывороточное железо
СПИД	синдром приобретенного иммунодефицита
ЦМВИ	цитомегаловирусная инфекция
AZT	зидовудин
d4T	ставудин
Hb	гемоглобин
MCH	среднее содержание гемоглобина в эритроците
MCHC	средняя концентрация гемоглобина в единице объёма
MCV	средний объём эритроцита

Подписано к печати Объем - 1 печ. л. Тираж 100. Заказ №.

Распространенность

Анемия часто встречается у ВИЧ-инфицированных индивидуумов, составляя примерно 30 % в начальной бессимптомной стадии инфекции, и доходит до 80-90% в течение болезни. Попытавшись выяснить точную причину анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших предварительно ВААРТ, Силливан и коллеги оценили данные из 32867 историй болезни ВИЧ-инфицированных лиц, получавших терапию с января 1990г по август 1996г. Программа наблюдения за ВИЧ- инфицированными больными включает в себя две группы - взрослую и подростковую, состоит из индивидуумов, проходящих лечение от ВИЧ в больницах и ВИЧ-клиниках в 9 крупных городах США, она основанаљ лечебно-профилактическим центром. Определяя анемию как снижение гемоглобина ниже 100 г/л, или клинические проявления анемии, исследователи пришли к выводу, что длящаяся в течение года анемия может быть расценена как результат ВИЧ инфицирования. Анемия длительностью в год сопровождает 37% пациентов с клиническими проявлениями СПИДа, занимает 12 % среди пациентов с иммунологическими проявлениями СПИДа (такими как снижение уровня СD4+ клеток до 200 в мм3 при отсутствии специфических для СПИДа клинических состояний), и у 3% пациентов среди ВИЧ-инфицированных, без каких либо клинических и иммунологических проявлений СПИДа.

Эти данные говорят о большой встречаемости анемии среди ВИЧ-инфицированных пациентов на всех стадиях заболевания до применения ВААРТ. Таким образом, с недавнего времени использование ВААРТ связано со снижением частоты и выраженности анемии.

Этиология Анемии

Анемия, связанная со сниженной продукцией эритроцитов

Снижение продукции эритроцитов может быть результатом действия факторов супрессии КОЕ-ГЕММ, таких как воспалительные цитокины или собственно ВИЧ. Также у анемизированных ВИЧ-инфицированных пациентов может быть документировано снижение продукции эритропоэтина. Подобная супрессия может иметь место при других инфекциях и воспалительных процессах. У ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией описано наличие антител к эритропоэтину. Опухолевая инфильтрация костного мозгаљ (например при лимфоме), или инфекционная (такая как микобактерия avium комплекс (МАК)), также могут быть ведущими причинами снижения продукции эритроцитов. К тому же МАК может быть ассоциирован с цитокин-индуцированной костномозговой супрессией. Вовлечение желудочно-кишечного тракта в различные инфекционные или опухолевые процессы, может стать причиной хронической кровопотери, с возможной железодефицитной анемией. Другая очевидная причина гипопролиферативной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов заключается в большом количестве препаратов, многие из которых способны подавлять костный мозг и/или эритроциты. Зидовудин (AZT), один из препаратов, часто ассоциирующихся с микроцитозом (средний объем эритроцитов > 100 fl), что может быть использовано как объективный критерий того, что у пациента могут появиться осложнения от лечения. Требующая заместительной трансфузионной терапии анемия (гемоглобин ниже 85 г/л) констатируется примерно у 30 % больных СПИДом, получавших зидовудин в дозе 600мг/д. Однако тяжелая анемия встречается лишь у одного процента пациентов с асимптоматичным течением заболевания принимающих зидовудин. Надо отметить, несмотря на то, что ставудин также ассоциирован с микроцитозом эритроцитов, угрозы развития анемии при приеме этого препарата не возникает.љ

Другой причиной гипопролиферативной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов является инфицирование костного мозга парвовирусом В19 (инфицирование на уровне ранних предшественников эритроцитов - пронормобластов).

Таким образом, недостаточность костного мозга, относительно красных клеток, тромбоцитов, и нейтрофилов была описана в ассоциации с парвовирусом В19. Это может быть чистая анемия с отсутствием или минимальными проявлениями тромбоцитопении и нейтропении. Парвовирусная инфекция обычно приобретается в детстве, и входит в пятерку наиболее часто встречающихся детских экзантем. Известен противовирусный антительный ответ с развитием поздней резистентности к инфекции. Примерно у 85% взрослых обнаруживались серологические доказательства перенесенной парвовирусной инфекции. Однако серологическая распространенность таких антител среди ВИЧ-инфицированных пациентов составляетљ всего 64%. Это говорит о неспособности этих индивидуумов поддерживать адекватный гуморальный иммунитет, что приводит к реактивации латентной инфекции. Диагностировать парвовирусную (В19) инфекцию можно на основании обнаружения в костном мозге гигантских пронормобластов со скоплением базофильного хроматина и светлыми цитоплазматическими вакуолями. Диагноз может быть подтвержден методом FISH, используя специфические ДНК-пробы к парвовирусу В19. Терапия эритроцитарной аплазии, индуцированной парвовирусом, заключается в инфузиях внутривенного гаммаглобулина. Гаммаглобулин содержит антитела из плазмы множества доноров, большинство из которых были подвержены действию парвовируса. Инфузия данных антител способна нейтрализовать вирус и вернуть нормальный гемопоэз. Рецидив анемии, индуцированной В19 парвовирусом, требует повторного лечения.

Частота встречаемости анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов.(табл1)

Причина анемии	механизм
Снижение продукции эритроцитов (низкий уровень ретикулоцитов, свободный билирубин нормальный или сниженный)	А) неопластическая инфильтрация костного мозга · Лимфома · Саркома Капоши · Лимфогранулематоз · Другие В) инфекции · Микобактерия avium комплекс · Микобактерия туберкулеза · Цитомегаловирус · В19 парвовирус · Грибковая инфекция · Другие С) лекарственные препараты (см таблю 2) D) непосредственное действие ВИЧ · Ненормальный рост ВОЕ-Э · Анемия хронического заболевания · Нарушение продукции и/или использования эритропоэтина. Е)железодефицитная анемия вследствие хронической кровопотери.
Неэффективная продукция (низкий уровень ретикулоцитов, высокий уровень связанного билирубина)	А) дефицит фолиевой кислоты · Алиментарный · Патология тощей кишки. Мальабсорбция В) В12 дефицит · Мальабсорбция в подвздошной кишке · Патология желудка со снижением продукции внутреннего фактора · Продукция антител к внутреннему фактору, например при пернициозной анемии.
(повышен уровень ретикулоцитов и непрямого билирубина)	А) гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса. В) гемофагоцитарный синдром. С) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура D) диссеминированное внутрисосудистое свертывание Е) лекарственные препараты. · Сульфонамиды, дапсон · Оксиданты у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Гемолитическая анемия.

Повышенное разрушение эритроцитов может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФДГ), которые были подвержены действию оксидантов, и у ВИЧ-инфицированных больных с ДВС и ТТП. В двух последних ситуациях в мазке периферической крови наблюдается тромбоцитопения и фрагментированные эритроциты, тела Хейнца наблюдаются в ассоциации с Г6ФДГ-дефицитом. Гемофагоцитарный синдром также был описан в ассоциации с ВИЧ, со значительным фагоцитозом эритроцитов макрофагами костного мозга. К тому же деструкция эритроцитов, приводящая к анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, обусловлена выработкой аутоантител с положительной пробой Кумбса и сниженной резистентностью эритроцитов. Что интересно, о наличии антител на оболочке эритроцитов (положительная прямая проба Кумбса) сообщается в от 18% до 77% случаев ВИЧ-инфицированных пациентов, несмотря на то что гемолиз или деструкция эритроцитов ничтожно малы. Анти-i антитела и антитела против антити-U антигенов описаны, соответственно в 64% и 32% случаев ВИЧ-инфицированных пациентов. Высокая встречаемость положительной прямой пробы Кумбса может также быть обнаружена у пациентов с другими гипергаммаглобулинемическими состояниями, что, впрочем, свидетельствует о вторичности положительной прямой пробы Кумбса при поликлональной гипергаммаглобулинемии, которая, как известно, встречается на ВИЧ-инфекции.

Анемия, связанная с неэффективной продукцией эритроцитов (В12 и/или фолиево-дефицитная анемия)

Фолиевая кислота абсорбируется в тощей кишке и несет ответственность за карбоксилирование при синтезе ДНК. Дефицит ФК приводит к мегалобластной анемии с крупными овальными эритроцитами в периферической крови, гиперсегментированными polys и нарушениями во всех трех линиях кроветворения, что в результате приводит к анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Фолиевая кислота в основном содержится в зеленых овощах, и неустойчива в тепле. Так как тканевые запасы фолата относительно невелики, его нехватка в диете длительностью в 6-7 месяцев может привести к анемии. Таким образом, очевидно, что ВИЧ-инфицированные пациенты, которые не могут хорошо питаться, а также больные с недостаточностью тощей кишки, не в состоянии абсорбировать необходимое количество фолиевой кислоты. Такая недостаточная абсорбция может привести к анемии, нейтропении и тромбоцитопении. При фолиево-дефицитной анемии уровень ретикулоцитов низкий, однако, несвязанный билирубин повышается. MCV эритроцитов высокий. Классические изменения при мегалобластной анемии обнаруживаются при исследовании костного мозга, при низком уровне фолата в эритроцитах и сыворотке.

Неэффективный эритропоэз, панцитопения в крови, повышение уровня свободного билирубина и низкий уровень ретикулоцитов также наблюдаются при дефиците витамина В12. В желудке витамин В12 связывается с внутренним фактором, секретируемым париетальными клетками, затем комплекс В12+внутренний фактор абсорбируется в подвздошной кишке. Таким образом, нарушение всасывания В12 может легко развиться при различных расстройствах желудка (например, ахлоргидрии), при продукции антител к внутреннему фактору париетальных клеток («пернициозная анемия»), или при различных расстройствах тонкой и подвздошной кишки (инфекции, болезнь Крона). Таким образом, весьма маловероятно возникновение В12-дефицита только в связи неполноценной диетой, пациенты с ВИЧ инфекцией предрасположены к мальабсорбции, которая, по-видимому, вызывается множеством инфекций и другими расстройствами, влияющими на тонкий кишечник. Дисбаланс витамина В12 документируется почти у каждого третьего больного СПИД, явно демонстрируя дефективную абсорбцию витамина. Диагноз В12 дефицита ставится на основании зарегистрированного низкого уровня сывороточного витамина В12, в то время как ранним признаком негативного В12 баланса является обнаружение низкого уровня В12 в крови пациентов, получающих транскобаламин II. Месячное назначение парентерального В12 должно скорректировать дефицит, а ровным счетом и анемию и панцитопению в периферической крови. Последствием В12 дефицита могут стать неврологические дисфункции (подострая комбинированная дегенерация of the cord) с моторными, сенсорными и высшими корковыми дисфункциями. Возможный В12 дефицит часто рассматривается как причина этих неврологических синдромов у ВИЧ-инфицированных.

Причины и распространенность анемии у ВИЧ инфицированных женщин.

Левайн и коллеги доложили о распространенности и соотношении анемии в группе из 2056 ВИЧ-инфицированных женщин, находившихся на исследовании в Национальном Институте Здоровья (sponsored Women"s Interagency HIV Study (WIHS)), под спонсорством межведомственного изучения женского СПИДа, в сравнении с 569 ВИЧ-негативных женщин. Заљ анемию принималось снижение гемоглобина ниже 120 г/л. Она была выявлена у 37% ВИЧ-инфицированных женщин, против 17% - у ВИЧ-негативных. Факторами, сопряженными с анемией в обеих группах были афроамериканская раса и MCV<80fl. Среди ВИЧ-инфицированных женщин анемия встречалась статистически чаще при уровне CD4+клеток менее 200 в 1мм3, высоким плазматическим уровнем РНК вируса, с клиническими проявлениями СПИДа, а также среди тех, кто принимал зидовудин.

Последствия анемии у ВИЧ-инфицированных. Выживаемость.

Для выявления последствий анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов под эгидой программы надзора за ВИЧ инфицированными взрослыми и подростками (Multistate Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Surveillance Project) было пересмотрено более 32000 историй болезни. В этом исследовании за анемию принималось снижение гемоглобина ниже 100 г/л или клинические проявления анемии. Важно, что в этой группе анемия была ассоциирована с повышенным риском смерти. Таким образом, относительный риск смерти у пациентов с анемией начавших исследование с уровнем СD4+клеток>200 в мм3 было 148%, выше чем у пациентов с таким же уровнями CD4 клеток, стартовавших без анемии, в то время как риск смерти увеличивается на 58% у тех кто начал обследование с уровнем CD4+клеток ниже 200в мм3 и выраженной анемией. Интересно, что риск смерти снижается у тех пациентов, которые по какой либо причине восстановили красную кровь, тогда как риск смерти остается высоким (170%) у тех, кто не вышел из анемии. Подобное соотношение между анемией и повышенным риском смерти было также замечено Моором и коллегами. Это исследование, включающее 2348 пациентов производилось в крупной городской ВИЧ-клинике г. Балтимор, Мериленд. Развитие анемии было ассоциировано со снижением выживаемости, независимо от других прогностических факторов. Важно, что применение эритропоэтина было связано со снижением риска смерти, так же как и применение противоретровирусной терапии. Дополнительное исследование выполненное EuroSIDA среди 6725 ВИЧ-инфицированных пациентов выявило что тяжелая анемия (НЬ<80г/л) является веским независимым прогностическим фактором смертности, регулируемый уровнем CD4+клеток и ВИЧ-1 РНК уровень в плазме. В большом WIHS исследовании 2056 ВИЧ-инфицированных женщин, анемия была расценена как самостоятельный маркер укорочения выживаемости. Все исследователи пришли к единому мнению о клинической значимости анемии на ВИЧ-инфекции. Итак четыре крупных исследования выявили, что анемия является самостоятельным фактором риска, приводящем к укорочению жизни у ВИЧ- инфицированных пациентов.љ

Последствия анемии у ВИЧ-инфицированных. Прогрессирование заболевания.

Попытавшись разработать систему прогнозирования для ВИЧ инфицированных пациентов, получающих ВААРТ, Лингрен и коллеги из EuroSIDA оценили 2027 пациентов, начавших ВААРТ, среди исходной группы 8457 субъектов. Данные были обоснованы в двух дополнительных группахљ 1946 и 1442 человек соответственно. A total of 9.9% of subjects experienced clinical progression (either a new AIDS-defining illness or death), representing an incidence of 3.9 per 100 person-years. По результатам многопрофильного исследования было признано 4 самостоятельных фактора прогрессирования заболевания: подсчет CD4+клеток, ВИЧ-1 нагрузка, клиника СПИД до начала ВААРТ и уровень гемоглобина. Так нетяжелая анемия (НЬ80-140 г/л у мужчин и 80-120 г/л у женщин) связана с риском прогрессирования заболевания или смерти как 2,2 (95%CI1.6-2.9, Р<0001), тогда как выраженная анемия (НЬ<80г/л) связана с риском в 7,1 (95%CI 2.5-20.1, Р=0002).

Взаимосвязь анемии и ВААРТ

Последние исследования показали, что ВААРТ способствует корректированию или исчезновению анемии. При исследовании 6725 ВИЧ-инфицированных пациентов в Европе, Мокрофт и коллеги установили, что ВААРТ статистически ассоциирована с корректированием уровня гемоглобина. При использовании в течение длительного времени ВААРТ вероятность коррекции анемии велика. Так 65% из изучаемой группы были анемизированны до начала ВААРТ, у 53% анемия сохранялась в течение 6 месяцев применения ВААРТ, и у 46% получавших данную терапию в течение 12 месяцев. При исследовании 905 ВИЧ-инфицированных пациентов, проводимом Johns Hopkins Medical Center in Baltimore, использование ВААРТ также продемонстрировало снижение уровня анемии. Нормальный уровень гемоглобина наблюдался у 42% пациентов, получавших ВААРТ, и у 31% пациентов без ВААРТ. Многовариантное исследование применения ВААРТ показало четкую взаимосвязь с освобождением от анемии, при условии урегулирования уровня CD4+клеток, вирусной ВИЧ-1нагрузки, учитывая пол, расу, применяемые препараты и использование противоанемической терапии. Крупное WHIS исследование ВИЧ-инфицированных женщин, получающих ВААРТ как минимум 6 месяцев, выявило тенденцию к разрешению от анемии, а более длительный прием ВААРТ связан с более выраженным улучшением.

Применение ВААРТ также связано с профилактикой развития анемии, однако необходимо длительное ее применение (более 18 месяцев). Интересно, что ВААРТ также может быть связана с ранней профилактикой анемии.

Механизм противоанемического и профилактического действия ВААРТ до конца не ясен. Однако есть веское предположение, что при снижении вирусной нагрузки происходит улучшение роста общих гемопоэтических предшественников, снижается уровень ВИЧ-1 в клетках стромы костного мозга, и улучшается толерантность к эритропоэтину. К тому же Исгро и коллеги показали, что ВААРТ связана с повышением роста гемопоэтических клеток-предшественников. Более того, ритонавир, как ингибитор протеаз, связан со снижением апоптоза гемопоэтических клеток-предшественниц, и стимулирует рост этих клеток in vitro.

Краткая эволюция анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов.